第二章 药物对机体的作用----药效学

【目的要求】

1．掌握药物的基本作用及治疗效果。

2．掌握药物作用的量效关系。

3．熟悉药物作用机制。了解构效关系。

4．掌握药物与受体相互作用的相关概念。了解受体类型及第二信使。

【教学内容】

第一节 药物的基本作用

一,药物作用的性质和方式

(一)药物作用的性质

药物作用（drug action）是指药物对机体细胞的间的初始作用，是动因，是分子反应机制。

药理效应(pharmacological effect)是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果。功能提高称兴奋（exicitation）；功能降低成为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)

(二)药物作用的方式

局部作用

全身作用

二,药物作用的选择性和两重性

(一)药物作用的选择性

药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异性。

药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。

(二)药物作用的两重性

1, 治疗作用

治疗作用(therapeutic effects)是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常。

（1）对因治疗（etiological treatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，成对因治疗，或称治本。

（2）对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治标。

（3）补充治疗(supplementary therapy)也称替代疗法(replacement therapy)用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不足。

2, 不良反应

不良反应(adverse reactions, ADR)：凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。

（1）副作用(side reaction)在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。

（2）毒性反应(toxic reaction)药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应。急性毒性(acute toxication)、慢性毒性（chronic toxication）和特殊毒性如

致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。

（3）变态反应(allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应)药物产生的病理性免疫反应。

（4）继发性反应(secondery reaction):由药物的治疗作用引起的不良后果.

（5）后遗效应(after effect, residual effect)停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。

（6）致畸作用(teratogenesis): 指某些药物可影响胚胎正常发育。

（7）停药反应(withdrawal reaction, rebound, 反跳) 突然停药原有的疾病加剧。

（8）特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。

第二节 受体理论

一，受体基本概念

1．受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。

2.受体的特性

（1）饱和性(saturability)

（2）特异性(specificity)

（3）可逆性(reversibility)

〔R〕+ 〔L〕≒ 〔RL〕→ 效应

〔E〕+ 〔S〕≒ 〔ES〕≒〔ES〕’ → E + 代谢物质

（4）高亲和力（high affinity）

（5）多样性(multiple-variation)

3． 配体(ligand)能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质或药物）。

三，受体类型和调节

（一）受体类型

1．门控离子通道型受体(ligand-gated channel receptors ，receptors containing ion channel)

N, GABA 受体等属门控离子通道型受体。

2．G蛋白偶联受体(G protein coupling receptor)

Gs, Si, Gt(transducin), Go

α,β, D ,5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受体属G蛋白偶联受体。

3．具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosine kinase activity receptor)

胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子β (transforming growth factor-β,TGF-β)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。

4．细胞内受体(cellular receptor)甾体激素、vitamin A, D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。

5．细胞因子受体(cytokin receptor)

白细胞介素(interleukin)、红细胞生成素(erythropoietin)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony stimulating factors)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受体属细胞因子受体。

(二)受体的调节(the regulation of receptor)

1.向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptor desensitization)受体长期反复与激动药接触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。

2．向上调节(up-regulation): 受体增敏(receptor hypersitization)受体长期反复与拮抗药接触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound）。

四．受体学说

(1) 占领学说（Occupation theory by Clark,1926）

药物作用强度与药物占领受体的数量成正比, 药物与受体的相互作用是可逆的；药物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、 单位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被占领时, 药物效应达E_max.

[A] + [R] = [AR] →→ E， K_D = [A][R]/[ AR]

K_D: 解离常数；由于 [R_T] = [R] + [ AR] (R_T: 代表受体总数)

[AR]/[RT] = [A]/K_D + [A]； 因为只有AR是有效的，

E/E_max = [AR]/[R_T] = [A]/K_D + [A]

当 [A] = 0, E = 0

当 [A] >> K_D, [AR]/[RT] = 100%, E_max ，[AR]_max = [RT]

当[AR]/[RT] = 50%, EC₅₀, K_D = [A]

K_D 代表药物与受体的亲和力(mole)，即药物与受体结合的能力。K_D越大，亲和力越低。

pD₂ = -logK_D

内在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:α；即药物激动受体的能力。

0≤ α ≤100%，E/E_max = α[AR]/[RT]

储备受体(spare receptors by Stephenson 1956)

沉默受体(silent receptors)

(2) 速率学说(rate theory)

(3) 二态学说(two-model theory)

第三节 药效学概述

一、作用于受体的药物

（一）激动药与部分激动药

1．激动药(agonist) 与受体有亲和力又有内在活性药物。

完全激动药(full agonist): α= 1

2．部分激动药(partial agonist, mixed agonist) : 与受体有亲和力，但内在活性较弱（α<1）。

（二）竞争性拮抗药(competitive antagonist) 和非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）

拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力，而无内在活性的药物（α= 0）。

1．竞争性拮抗药(competitive antagonist)与激动药竞争同一受体的拮抗药。

配体 (L)，拮抗药(I)

[R_T] = [R] + [LR] + [IR]， [LR]/[R_T] = [L]/K_D + [L]

[LR]/[R_T] = [L]/[L] + K_D(1 + [I]/K_I)

药物的作用取决于 [I]/K_I，[I]浓度愈高或K_I愈小, 效应低，拮抗作用强。

如果[LR]/[R_T]→100%, 激动药的量效反应曲线可以被竞争性拮抗药平行右移。如果增加竞争性激动药浓度，仍可达到E_max。

E/E_max = [L]/(K_D + [L] ) = [L’]/[L’] + K_D(1+[I]/K_I)

[L’]/[L] – 1 = [L]/K_I

[L’]/[L] 是剂量比(dose ratio),如将[L] 到[L]/[L]倍, 即能克服[I]的拮抗作用。

pA₂是拮抗参数(antagonism parameter)：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加1倍时才能达到原效应，此时拮抗药的负对数即拮抗参数， pA₂ = -log[I] = -logK_I

1．非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonist）与激动剂作用于同一受体，但结合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互关联的不同受体。

二、药物作用机制

药物的作用机制(mechanisms of action)或称药物作用原理(principle of action)是研究药物作用的道理，即药理效应是如何产生的。

（一）非特异性作用机制

1. 中和反应

2. 渗透作用

3. 脂溶作用

4. 络合作用

（二）特异性作用机制

1．作用于受体

2．影响递质

3．影响自身活性物质

4．对酶的影响

5．影响细胞膜的离子通道

（三）药物作用和信号转导

1，配体跨膜调节胞浆基因表达

2，配体激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶

3，配体门控离子通道

4，膜受体活化经G蛋白转导信号到效应酶

（1） 激活腺苷酸环化酶

（2） 抑制腺苷酸环化酶

（3） 调节离子通道

（4） 激活钙和肌醇磷脂代谢

第二信使(the second messenger)：

1.环磷腺苷(cyclic adenosine-3’,5’- monophosphate, cAMP)

β, D₁, H₂ → G_s → cAMP↑

α, D₂,M, opioid → G_I → cAMP↓

2.环磷鸟苷(cyclic guanosine-3’,5’- monophosphate, cGMP)

3.肌醇磷脂(phosphatidyl inositol)

α₁,H₁,5-HT₁,M₁,M_3.等受体通过肌醇磷脂。

4．钙离子(calcium ion)

三，药物的构效关系与量效关系

（一）药物的构效关系：指药物的化学结构与药理效应之间的关系。

（二） 药物的量效关系

1．剂量效应关系(dose-effect relationship)：药理效应与剂量在一定范围内成正比例。

剂量反应曲线(dose-response curve)药理效应为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线。

2．量反应（graded response）药理效应以数或量表示。

最小有效浓度(minimum effective concentration, 阈浓度,threshold concentration, C_min) 药物产生最小效应的浓度。

最小有效量（minimum effective dose）亦称阈剂量，药物产生最小效应的剂量。

最大效应(效能，maximum efficacy,Emax)药物产生最大效应的能力。

个体差异(individual variability)

效价强度(potency)能引起等效反应的药物相对浓度或剂量。

3．质反应（（quantal response, all-or-non-response）药理效应用全或无、阳性或阴性表示。

半数有效量(median effective dose, ED₅₀)引起半数试验动物反应的药物剂量。

半数有效浓度（concentration for 50% of maximum effect, EC₅₀）引起半数试验动物反应的药物剂量。

中毒量(toxic dose)引起中毒的剂量。

最小中毒量（minimum toxic dose）)引起中毒的最小剂量。

致死量（lethal dose）)引起动物死亡的剂量。

半数致死量（median lethal dose,LD₅₀）引起半数试验动物死亡的药物剂量。

极量（maximum dose）最大治疗量。

治疗指数(therapeutic index, TI) ＝ TD₅₀/ED₅₀ or TC₅₀/EC₅₀ or LD₅₀/ED₅₀