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每日吸烟 1 包,每年肺细胞会发生 150 种基因突变_自贡市第一人民...
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全球每年约有6百万患者死于吸烟,照此趋势,WHO预计本世纪将会有超10亿患者的死亡与烟草相关。肿瘤的常源于细胞的DNA突变,吸烟可至少增加人类患17种肿瘤的风险,但其背后隐藏的机制科学家们至今仍无法解释。

目前认为,烟草中所含的多种有害成分可导致DNA损伤从而诱发肿瘤。其中,体细胞突变和DNA甲基化被认为是诱发肿瘤的重要原因(详见表1)。如果DNA复制错误,会导致体细胞突变负荷增加,然后获得性肿瘤基因的突变驱动几率也会增加。此类损伤常以代谢活化的致癌活性物种与DNA碱基分子共价结合的形式存在,即DNA加合物。

近期,美国LosAlamos国际实验室的AlexandrovLB医生团队在Science上发布一项研究:个体终生吸烟量与肿瘤细胞DNA突变量呈正比关系其中肺细胞突变率最高。

此外,膀胱、肝脏、咽喉等部位细胞也存在吸烟相关的突变——这也解释了为什么吸烟还可导致肺外器官的肿瘤。

研究者收集了大量肿瘤与吸烟相关性的人体流行病学证据,已能够实际观察并量化细胞DNA分子的改变。通过分析17种不同类型肿瘤中的5000多基因组序列,比较吸烟者与非吸烟者细胞DNA分子的差异。研究发现吸烟者肿瘤细胞存在特异的DNA损伤分子指纹,即突变特征。并在不同肿瘤内计数该突变特征。

表1. 5243例肿瘤患者体细胞突变和DNA甲基化情况
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每个导致体细胞突变的生物过程都会留下突变特征,吸烟者突变特征2、4、5、13、16明显高于非吸烟者(突变特征的命名采用肿瘤体细胞突变目录COSMIC)。

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图1.吸烟相关的突变特征     (A)每个板块为吸烟者或非吸烟者某种肿瘤类型的25个随机选择的肿瘤基因组(由单个长条块代表),y轴为每个碱基体细胞突变的量,突变的特征命名延续目前的报道。(B)每个板块都包含吸烟相关突变特征的模式,使用不同的颜色来显示不同类型的替换。Y轴显示源于特定的碱基替换类型突变的百分比,x轴显示不同类型的碱基替换。突变特征描述基于整个人类基因组三核苷酸频率。特征2,4,5,13,和16是从与吸烟有关的癌症中提取。苯芘的特征是基于体外实验数据。

突变特征4常见

吸烟者肺癌和喉癌大多为突变特征4,与非吸烟者相比,所有肿瘤类型的突变特征4似乎更青睐吸烟者。此发现最大的差异是碱基替换(图1B)。在非吸烟者中,13.8%的肺癌存在突变特征4(图1A;>1每百万碱基突变),可能是由于被动吸烟,吸烟习惯的错误报告或标注错误。

另外,在口腔、咽部和食管也检测到突变特征4,比在肺癌和喉癌中少的多,也许是因为烟草烟雾暴露减少或有效间隙更多。在这些类型的癌症中,并未观察到吸烟者与非吸烟者源于突变特征4的负荷差异。肝癌的突变特征4水平较低,可能是因为该器官不直接暴露于烟草烟雾,但吸烟者也明显高于非吸烟者。

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图2.吸烟相关个别吸烟者肿瘤个体CpG甲基化差异  每个点代表一个个体的CpG。x轴表示终身不吸烟者和吸烟者之间的甲基化差异,正值对应的甲基化和负值对应去甲基化,y轴描绘的是统计意义。满足10−7Bonferroni阈值结果(红线上方)有统计学意义。

Alexandrov等研究人员发现突变特征模式十分复杂,只有那些直接暴露于烟草的组织显示了特有的特征,即已知的烟草致癌物苯芘,并且所有吸烟相关性肿瘤都有一个神秘的基因突变特征,但其起源不明,而吸烟对DNA甲基化改变只是轻度的。

平均每日吸烟1包肺细胞每年会发生150种基因突变

每种突变即潜在的「基因损伤级联反应」的起点,最终形成肿瘤。另外,吸烟平均可致喉部97种基因突变;吸烟还可分别引起咽部、口腔、膀胱、肝脏的39种、23种、18种、6种基因突变。

该研究的首要研究者,来自英国WellcomeTrustSanger研究所的MikeStratton医生将该研究比喻成肿瘤考古场地的挖掘和探索。他认为:「每种肿瘤的基因组学就是致癌物暴露后引发突变的一种考古记录,并由DNA密码编写」。

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