1、本文档共52页，可阅读全部内容。 2、本文档内容版权归属内容提供方，所产生的收益全部归内容提供方所有。如果您对本文有版权争议，可选择认领，认领后既往收益都归您。 3、本文档由用户上传，本站不保证质量和数量令人满意，可能有诸多瑕疵，付费之前，请仔细先通过免费阅读内容等途径辨别内容交易风险。如存在严重挂羊头卖狗肉之情形，可联系本站下载客服投诉处理。 文档侵权举报电话：400-050-0739(电话支持时间：9:00-19:00)。 细菌的耐药与对策 温州医学院育英儿童医院 呼吸科 罗运春 抗菌素的问世为人类的健康和发展作出了巨大的贡献，无疑是人类与自然界斗争的重要里程碑。深入了解药物的作用机制和相关的耐药机制，寻找新的有效的抗耐药物，合理应用抗菌素，采用相应的措施是非常重要的。本文就有关问题做阐述。 一 、抗菌药物的作用机制 （一）β-内酰胺类抗生素 作用机制： 细菌具有特定的细胞壁合成需要的合成酶，即青霉素结合蛋白（Penicillin binding proteins PBP），当β-内酰胺类抗菌药物与PBP结合后，PBP失去酶的活性，细胞壁合成受阻。最终细胞溶解、细胞死亡。 PBP按分子量不同可分为5种，每种又分若干类型，肺炎链球菌的PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2A、PBP2X、PBP2B、PBP3、6个亚型；流感杆菌PBP可分为PBP1A、PBP1B、PBP2、PBP3A、PBP3B、PBP4及PBP5等7种亚型。 β-内酰胺类抗生素的抗菌活力决定于 1、? 与PBP亲和力的强弱 2、? 根据其对PBP及其亚型的作用特点 青霉素：对肺炎链球菌的PBP2B亲和性较强。 碳青酶烯类：作用于流感嗜血杆菌和大肠埃希氏菌的作用点是PBP2和PBP3，主要作用于PBP2；对革兰氏阳性菌的作用点是PBP1和PBP2。 四代头孢菌素：对肺炎链球菌的PBP2X，流感杆菌PBP3A及PBP3B有较强的亲和力。 （二）氨基糖苷类抗生素：庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等 特点：浓度依赖性、快速杀菌 作用机制：抑制细菌细胞膜蛋白质的合成并改变膜结构的完整性。 1．与细菌细胞膜上的能量依赖性转运系统“I相转运”蛋白呈低亲和力结合； 2．与细菌胞膜连接的核蛋白体30S亚基的高亲和力位点结合不断集聚药物； （三）喹诺酮类 作用机制：抑制DNA拓扑异构酶而抑制DNA 的合成 喹诺酮类药物主要作用靶位是DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，G－菌中DNA促旋酶是喹诺酮类药的第一靶位。 DNA促旋酶通过暂时切断DNA双链，促进DNA超螺旋松解。喹诺酮类药物嵌入断裂DNA链中间，形成DNA、拓扑异构酶、喹诺酮类三者复合物，阻止DNA拓扑异构变化，妨碍细菌DNA复制，转录而杀菌。 （四）大环内脂类 作用机制： 通过与敏感细菌核糖体50S亚基结合，主要抑制肽酰基—TRNA由A位移向P位，抑制移位酶，阻碍肽链延长，从而抑制细菌细胞内的蛋白质合成。 二、细菌对抗生素耐药的机制 1、? 细菌耐药的类型 天然或基因突变产生的耐药性，通过染色体遗传基因DNA发生突变，细菌经突变后的变异株对抗生素耐药。 特点：突变率很低，耐药菌生长和分裂缓慢， 不占主要地位。 1、? 细菌耐药的类型 质粒介导的耐药性 指细菌接触抗生素后产生的耐药性，发生的遗传基础是染色体外的DNA片段，即耐药质粒。 耐药基因可从一个质粒转移到另一个质粒，或从质粒到染色体或从染色体到噬菌体。 特点：耐药因子增多，易于传播，院内外流行，威胁严重。 2、细菌耐药的生化机制 产生灭活酶：如β-内酰胺酶、氨基苷类钝化酶和氯霉素乙酸转移酶，金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶、G-菌产生的β-内酰胺酶、G-杆菌产生的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和Bush I型β-内酰胺酶。 ESBLs可水解头孢噻肟、头孢他啶等三代头孢菌素，但可被酶抑制剂所抑制。 1995年Bush等将β-内酰胺酶分为Ⅳ型： 第 I 型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶 第Ⅱ型为能被酶抑制剂抑制的β-内酰胺酶 第Ⅲ型为不被所有的β-内酰胺酶抑制剂抑制的金属β-内酰胺酶 第Ⅳ为不被克拉维酸抑制的青霉素酶 Bush I型β-内酰胺酶为一诱导酶 特点： 1. 在无抗生素时产生极微量的β-内酰胺酶； 2.接触抗生素后可诱导产生大量的酶； 3.去除抗生素后产酶水平又可恢复。 4.由Amp C基因编码； 5.当Amp C基因突变后去阻遏表达，产生持续性高水平酶； 6.除碳青霉烯、四代头孢菌素外，大多数β-内酰胺类抗生素及复方酶抑制剂可被其破坏。 BushⅡ型是由质粒介导产生的ESBLs，主要由肺炎克雷伯氏菌、大肠埃希氏菌产生。ESBLs可将耐药质粒以转化、传导、整合、易位等方式传播给其他细菌。从而导致多种细菌产生耐药性。 2、细菌耐药的生化机制 膜通透性的改变：包括改变细菌细胞壁和细胞膜的结构、降低细菌细胞壁通透性和主动外排两种机制。 （1）阻止抗菌素进入细菌 （2）将抗生素快速泵出 （3）G+菌缺乏细菌外膜，不存在通透性下降耐药机制 （4
