FDA修订“他汀类”药物说明书,妊娠期不再是绝对禁忌_
2012年2月28日,美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，称已批准他汀类降胆固醇药的说明书更新内容。此修订是依据是FDA对他汀类药物的全面综合分析。
他汀类药物是处方药，这类药物结合饮食控制和运动可降低血液中低密度脂蛋白胆固醇的水平。上市的单一成分的他汀类药物包括立普妥（阿托伐他汀）、来适可（氟伐他汀）、美降脂（洛伐他汀）、Altoprev（洛伐他汀缓释剂）、利维乐（匹伐他汀）、普拉固（普伐他汀）、冠脂妥（瑞舒伐他汀）和舒降之（辛伐他汀）；复方产品包括Advicor（洛伐他汀/烟酸缓释剂）、辛可（辛伐他汀/烟酸缓释剂）和维妥力（辛伐他汀/依替米贝）。
说明书的修订内容包括：
1、监测肝酶：删除了服用他汀类药物的患者需要常规定期肝酶监测的内容。修改后的说明书建议在开始用他汀类药物治疗之前进行肝酶检测，之后根据临床情况再行检测。FDA认为，他汀类药物的严重肝损伤比较罕见，且在个体患者中无法预测，常规、定期的肝酶监测对于发现或预防严重肝损伤似乎没有什么效果。
2、不良事件信息：使用他汀类药物有可能发生认知障碍（记忆缺失、意识模糊等），一般为非严重的可逆反应。此外还有血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高的报告。FDA仍然认为，尽管这些风险小幅增加，他汀类药物对心血管的利仍大于弊。
3、药物相互作用：洛伐他汀的说明书已进行了更新，增加了新的禁忌症，及与某些可增加肌肉损伤风险的药物合用时的剂量限制。
数据摘要
1、从说明书中删除常规监测肝酶的内容
FDA回顾分析了目前的监测指南，包括国家脂质协会的肝脏专家组和他汀类药物安全性课题组的建议。肝脏专家组指出，现有的科学证据不支持对接受他汀类药物治疗的无症状患者进行肝生化指标的常规监测。该专家组提出该建议的理由是：（1）他汀类药物引起的不可逆肝损伤极其罕见，其性质可能是特应性反应；（2）目前尚无数据表明肝生化指标的常规定期监测能够有效发现那些很罕见的在他汀类药物治疗过程中可能发生明显肝损伤的患者。该专家组认为，常规的定期监测只是能发现那些单纯转氨酶水平升高的患者，这样会促使医生更改或停用他汀类药物治疗，从而使患者发生心血管事件的风险增加。国家脂质协会的他汀类药物课题组也指出，现有的证据不支持肝功能试验的常规监测。
FDA检索了其不良事件报告系统（AERS）的数据，对2000年至2009年间他汀类药物和肝毒性进行了几项上市后回顾性分析。这些分析均发现，他汀类药物相关的严重肝损伤非常少（报告率≤2例/百万病人年）。FDA着重分析了严重肝损伤病例，按照药物诱导肝损伤网络（DILIN）的肝损伤程度评定标准，这些病例被划分为4级（重度肝损伤）或5级（死亡或肝移植），均为从他汀类药物上市截止到2009年底这段时间向AERS报告的病例，对符合这些标准的报告做进一步的因果关系评估。对75例（其中27例严重程度为4级；48例为5级，包括37例死亡，11例肝移植）进行了因果关系评估，结果显示，有30例（14例死亡、7例肝脏移植和9例重度肝损伤）可能（possIBLy）或很可能（probably）与他汀类药物治疗有关，但未发现与极有可能（highlylikely）或肯定（definitely）与他汀类药物治疗有关的病例。FDA的结论是，尽管自20世纪90年代后期以来他汀类的应用不断增加，但可能或很可能与他汀类药物使用存在因果关系的死亡或重度肝损伤病例的年发生率并未明显升高。
FDA还回顾分析了来自DILIN和急性肝功能衰竭研究组（ALFSG）的病例，这些组织在其肝损伤预后结果的研究中，一直向FDA提交药物相关肝损伤的报告。截止到2011年1月1日，DILIN已向FDA递交了25例与他汀类药物相关的肝损伤报告，其中12例的结果是住院治疗。2010年ALFSG的一篇文章包含了133例前瞻性观察到的药物诱发肝损伤导致急性肝衰竭的病例。这133例患者中，15例正在服用他汀类药物，但这15例中只有6人的他汀类药物被确定为引起药物诱发肝损伤的唯一可疑药物。
基于现有数据，FDA最终认为，目前上市的所有他汀类药物发生严重肝损伤的风险非常低，因此常规的定期监测血清丙氨酸转氨酶（ALT）似乎不能发现或预防他汀类药物相关的严重肝损伤。
2、认知障碍
FDA对AERS数据库、已发表的医学文献（病例报告和观察性研究）以及随机临床试验进行了回顾分析，评价了他汀类药物对认知功能的影响。
上市后不良事件报告的病例一般都是大于50岁的患者，这些患者出现有明显的但未明确界定的记忆丧失或记忆障碍，停用他汀类药物治疗后，这些症状可以逆转。这些事件的发生时间相差较大，从药物暴露后一天到几年不等。这些病例看起来与稳定性或进行性痴呆（如阿尔茨海默病）没有关系。该回顾分析未发现此类不良事件和某个特定的他汀类药物、患者的年龄、药物剂量或合并用药之间有什么关联。
来自观察性研究和临床试验的数据表明，与使用他汀类药物相关的认知功能改变并不常见，也不会导致显著的认知功能减退。
3、糖化血红蛋白和空腹血糖水平升高
FDA回顾分析了一项名为“他汀类药物用于一级预防的依据：瑞舒伐他汀的干预试验”（JUPITER）的结果，说明与接受安慰剂治疗的患者相比，瑞舒伐他汀治疗组患者中糖尿病增加了27%。在“普伐他汀或阿托伐他汀评价和感染治疗-心肌梗死溶栓治疗22”（PROVE-ITTIMI22）的子研究中也发现，大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关联。
FDA还分析了已发表的医学文献。Sattar等对包括91,140例受试者的13项他汀类药物试验进行了一项荟萃分析，结果表明他汀类药物治疗可使新发糖尿病风险升高9%（OR=1.09；95%CI：1.02-1.17），各试验的结果基本无异质性（I2=11%）。Rajpathak等的荟萃分析包含了6项他汀类药物试验，共57,593例受试者，同样指出糖尿病风险有轻微升高（RR=1.13，95%CI：1.03-1.23），也没有证据说明各试验存在异质性。Culver等最近的一个研究采用来自“妇女健康行动”的数据，指出绝经后妇女服用他汀类药物可增加新发糖尿病的风险，还发现这种影响似乎是这类药物的共同效应，与药物效力或具体哪种他汀类药物无关。
根据荟萃分析和已发表文献中的流行病学数据，FDA在他汀类药物说明书中添加了对新发糖尿病的作用及糖化血红蛋白和/或空腹血糖水平升高有关的信息。
4、洛伐他汀的药物间相互作用
在洛伐他汀说明书中增加了药物相互作用、禁忌症和剂量限制的信息。2011年6月对含辛伐他汀的产品说明书做了修订，这次修订的依据主要是“进一步降低胆固醇和半胱氨酸的效果研究试验”（SEARCH）。因为洛伐他汀的理化和药代动力学特性与辛伐他汀相似，所以此次修订后又对洛伐他汀的药物相互作用进行了回顾分析。
洛伐他汀是一种对体内细胞色素P4503A4（CYP3A4）酶敏感的底物。因此推测CYP3A4强抑制剂可显著增加洛伐他汀的暴露量。一篇文献综述指出，CYP3A4的强抑制剂伊曲康唑可使洛伐他汀的暴露量升高达20倍，这种药物相互作用可导致横纹肌溶解。因此伊曲康唑对洛伐他汀暴露量的这种作用可外推到其他CYP3A4强抑制剂，包括酮康唑、泊沙康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂、波普瑞韦、替拉瑞韦和萘法唑酮。
对患者的建议：
·服用他汀类药物的患者中出现严重肝病的报告比较罕见。如果患者出现下列症状应立即向医生报告：非正常的疲劳或无力、食欲不振、上腹疼痛、尿色深、皮肤或巩膜黄染。
·使用他汀类药物有记忆丧失和意识模糊的不良反应事件报告，这些事件一般不严重，停药后，症状即可消失。
·使用他汀类有血糖水平升高的报告。
·某些药物禁止与洛伐他汀合并使用。
对医疗专业人员的建议：
·医疗专业人员应该在患者开始用他汀类药物治疗之前为患者做肝酶检测，之后根据临床情况再行检测。如果在治疗过程中发生了严重肝损伤的临床症状、高胆红素血症、黄疸，应中断治疗。如果没有找到其他病因，不应重新使用他汀类药物。
·与他汀类药物使用相关的认知功能障碍（如记忆丧失、健忘忆缺失、记忆障碍、意识模糊）的上市后报告比较罕见。报告的这些症状一般不严重，停用他汀类药物后，这些症状可以逆转，出现症状的时间（1天至数年）和症状消失的时间（中位时间3周）长短不等。
·使用他汀类药物有糖化血红蛋白和空腹血糖水平升高的报告。
·洛伐他汀与可能会增加肌病/横纹肌溶解风险的药物合用时，医疗专业人员应遵循洛伐他汀说明书中的建议（如下表所示）。
洛伐他汀原说明书 | 洛伐他汀新说明书 |
避免与洛伐他汀合并使用的药物： ● 伊曲康唑 | 禁止与洛伐他汀合并使用的药物： ● 伊曲康唑 |
与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过20mg： ● 吉非罗齐 | 避免与洛伐他汀合并使用的药物： ● 环孢素 |
与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过20mg： ● 达那唑 | |
与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过40mg： ● 胺碘酮 | 与下列药物合并使用时，洛伐他汀日剂量不超过40mg： ● 胺碘酮 |
避免大量饮用葡萄柚汁（>1夸脱/天） | 避免大量饮用葡萄柚汁（>1夸脱/天） |
（美国FDA网站）
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发布于 ： 2021-07-15
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