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2019年住院医师规范化培训试题(传染病学)三中华考试网
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RNA干扰药物ALN-PCS对血浆中PCSK9的影响

研究要点:

  • 基因学研究表明,PCSK9基因突变可导致血浆LDL水平下降。

  • ALN-PCS是一种新型降脂药物,为抑制PCSK9合成的小干扰RNA(siRNA)。

  • 本项研究表明,与对照组相比,ALN-PCS可有效降低受试者血浆LDL水平。


前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)可介导LDL受体(LDLR)降解,从而导致LDLR水平下降,LDLR受体数量减少可促使LDL积聚。基因学研究表明,PCSK9基因突变可导致血浆LDL水平下降。ALN-PCS是一种新型降脂药物,为抑制PCSK9合成的小干扰RNA(siRNA)。研究人员进行此项研究,旨在评估LN-PCS药物的有效性和安全性。

本项研究的受试者为32名健康成年志愿者,血浆LDL水平为3.0mmol/L或更高。受试者被按照3:1的比例随机分配至两组,一组接受静脉内注射ALN-PCS治疗(24人),一组接受安慰剂治疗(8人)。研究的主要终点是ALN-PCS药物的安全性和耐受性。次要终点是ALN-PCS的药代动力学特征和ALN-PCS对PCSK9和LDL的药代动力学影响。研究人员按照预先设定的方案,利用协差分析方法对药代动力学研究终点数据进行分析。

研究结果显示,试验组和对照组治疗中不良反应时间发生率相同。ALN-PCS血药浓度分布迅速,血药浓度曲线大概以剂量成比例的方式增加。与对照组相比,ALN-PCS组别受试者血浆中PCSK9下降幅度平均为70%,血浆中LDL水平下降幅度平均为40%。

研究人员总结认为,干扰RNA(RNAi)抑制PCSK9合成作为降低血浆胆固醇的生物机制,可能成为降低高血浆胆固醇水平的健康人群中血浆LDL的安全途径。本项研究支持在罹患高胆固醇血症患者人群中进一步评估ALN-PCS的疗效。本项研究是首例在人体试验中证明RNAi药物可影响临床终点。

研究背景:

LDL胆固醇(LDL-C)是冠心病的主要风险因子之一,LDL血浆浓度每升高0.78mmol/l,相应冠心病风险增加30%。此前他汀类药物研究表明,LDL-C每降低1.01mmol/l,心血管事件的降低风险为22%。

尽管他汀类药物被广泛应用于降脂治疗,目前降脂治疗仍有很多不足,这一点在冠心病及糖尿病人群中尤为明显。据统计,这些高危人群中,只有50%患者在接受他汀治疗6个月后,LDL-C达到目标值(低于2.59mmol/l);如果LDL-C目标值定位1.81mmol/l,达到目标值的患者数量低于30%。因此,尤其对于这些高危患者人群,临床上需要新的降脂药物。

研究人员发现,对于LDL受体基因(LDLR)与载脂蛋白基因(APOB)没有突变的家族性高胆固醇血症患者,PCSK9基因突变与胆固醇代谢相关。动物实验证实,PCSK9在细胞内和细胞外均可阻断干细胞LDLR,从而导致LDLR水平下降。此外,人类也存在PCSK9基因突变,并且与LDL-C水平下降及冠心病风险降低有关。

此前研究证实,一些个体循环中PCSK9的缺失与基因复合突变有关。这些个体LDL-C水平很低(<0.52MMOL/L),但是其他方面均正常。在PCSK9功能缺失的小鼠模型中,研究人员观察到总胆固醇下降,这与人类表型一致。整体而言,这些研究支持PCSK9水平下降与胆固醇降低有关。

此外,有证据表明,他汀治疗可增加患者血浆中PCSK9含量,随着他汀药物剂量增加,这一药物机理有可能会影响他汀药物疗效。针对PCSK9阻断抗体临床研究已经证实,无论有无联合他汀治疗,PCSK9阻断抗体均可显著降低健康人群或高胆固醇血症个体的LDL-C水平。

siRNA通过RNA干扰这一生理过程介导mRNA特定序列降解。本篇文章的研究人员在之前的临床预实验模型上已经证实,PSCK9-特定序列siRNA可导致肝脏合成PCSK9大幅降低以及血浆PCSK9水平降低。这种治疗方法可在不影响HDL的情况下降低LDL。在预实验中,研究人员已经证实PCSK9的降低依赖于RNA干扰机制。因此,在本项研究中,研究人员旨在评估siRNA药物ALN-PCS降脂治疗的有效性和安全性。

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