遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP）是一组高度异质性的神经源性病变，以继发于皮质脊髓束退行性变后进行性的下肢痉挛无力为特征。HSP的不同类型可根据神经和全身性表现、起病年龄和遗传的方式而进行临床鉴别。到目前为止，已发现存在50多个不同的基因座和30余种致病基因。
尽管在HSP的诊断上已取得了重大的进步，但目前还无治疗方法，且约有40%的HSP类型尚不清楚病因。在此，我们报道2个重度亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症的家族（methylenetetrahydrofolatereductase，MTHFR），部分患者表现为可治疗的、成人起病的HSP。
病例报道
自1990年起，我们评估和随访了4名重度MTHFR的患者，这些患者为来自两个不同家庭的兄妹，家庭1为阿什肯纳兹犹太人（AshkenaziJewish），家庭2为格鲁吉亚犹太人（GeorgianJewish），父母均无血缘关系；两个家庭在2004年以色列HSP数据库中注册。
生化检查显示重度高同型半胱氨酸血症和低甲硫氨酸血症，叶酸或维生素B12缺乏，吸收不良，巨幼红细胞性贫血，甲基丙二酸尿症或纤维母细胞钴胺素代谢异常，因此确诊。
本研究经HebrewUniversity-Hadassah医学中心的批准，培养了先证者的皮肤纤维母细胞，研究MTHFR酶的活性；在基因组DNA中对MTHFR编码区测序。
主要的临床和实验室的检查发现见表：
注释：CHO：carbohydrate，碳水化合物；NCS：nerveconductionstudy，神经传导功能检查；ND：notdone，未做；+：轻度；++：中度；+++：重度；−：无。
两对兄妹均表现为迟发型的进行性痉挛性截瘫和多发性神经病变，早期即有行为学改变和认知功能缺损。
患者1从37岁开始出现全身强直-阵挛性癫痫发作和抑郁，随后步态不稳10余年。评估发现双下肢锥体束征和轴突性周围神经病变，经腓肠神经活检确诊。53岁时，患者出现社交退缩（sociallywithdrawn），开始拄拐。患者2在其长姐确诊后接受评估，时年67岁；17年前因行为、情感改变和步态异常而退休。
检查发现，患者1和患者2均表现出严重的痉挛性截瘫，辅助步行严重受限，行为退化，情感波动，注意力严重缺损，执行功能障碍，语言能力完整，提示严重的额叶皮质下认知功能障碍。
患者3从29岁开始出现偏执型精神症状伴有紧张性发作，30岁时双下肢无力、不稳，初诊为感觉运动性多发性神经病变，给予抗精神病药物治疗。3年后，患者步态进行性恶化，长期卧床，认知功能严重缺损。经电疗和抗精神药物治疗后，患者3开始出现情感淡漠，判断力障碍，因不配合而无法完成正式的认知评估。
患者4为患者3的妹妹，45岁开始出现进行性步态不稳，持续5年，辅助步行严重受限，认知功能广泛下降，执行功能、注意力和短期记忆的缺损最为突出。
患者2患有高血压、慢性周围性血管病变和缺血性心脏病，其余病人无全身性脑血管或心血管病；患者的脑MRI血管造影无明显异常。
在确诊为高同型半胱氨酸血症后，所有的患者均接受了治疗并补充了维生素B12（氰钴胺或羟钴胺，1000μg/月）、叶酸（15mg/天）和亚叶酸（45mg/天）。患者4接受了核黄素（维生素B2）治疗（500mg/天，4天），患者3接受了盐酸吡哆醇（维生素B6）治疗（600mg/天，14天）。数月后再复查发现行为模式、注意力和执行功能有改善。
然而，在确诊为MTHFR缺乏症后，给予无水甜菜碱（三甲基甘氨酸）治疗，6~10g/天，持续9~15年，导致同型半胱氨酸水平快速、持续性的下降了50%~70%，甲硫氨酸水平升高至正常范围。数年后，3名使用轮椅的患者随着认知功能的改善和步行距离的增加，开始恢复功能性独立。MRI检查显示2名患者病情稳定，1名患者病情有改善（图）。
图：患者1（A~C）和患者4（D和E）的MRI图像显示为轻度广泛性萎缩；T2加权像（A~D）和液体衰减反转恢复序列（E）显示脑室周围后部的脑白质病变。患者1经无水甜菜碱治疗，治疗前（A）、3年后（B）和7年后（C）的系列MRI图像显示，T2像上白质高密度逐渐改善，脑室变小。
MTHFR基因测序在两个家族中发现了3个新颖的错义突变以常染色体隐性的模式分离。家族1的患者存在复合杂合子c.1141C>T(p.W381R)和c.1535A>G(p.Y512C)变异，家族2的患者携带有纯合子c.1130G>A(p.R377H)变异（从起始密码子ATG的A开始计数，GenBankNM_005957）。
这些基因变异作用于进化上的保守残基，被MutationTastersoftware预测为病因，但ExomeVariantServer（images/article/.jpg）并未列出这些变异。
之前报道的变异，p.R377C，也被构建为c.1141C>T2，由于采用的是基于GenBankU09806的序列号，因此在本报道中未出现这一序列的改变。
讨论
基于这些患者的实验室检查，诊断为严重MTHFR缺乏症，之后进行分子分析进一步确诊。
整个临床表征，以及兄妹发病的特点，提示为复杂的HSP病变。成人起病的MTHFR缺乏症也可有类似的临床表现；但与HSP相反，MTHFR缺乏症的截瘫常为迟发型起病，早期即有认知、行为改变或精神症状。事实上，我们的3名患者中，初始出现癫痫、行为改变、慢性认知功能恶化或精神病变已为诊断提供了重要的线索。
我们的患者MTHFR缺乏表现为迟发型起病，可能与残留的酶的活性有关。之前仅有3例相似年龄段MTHFR缺乏症的报道，均无HSP的家族史；且他们表现有快速恶化的病程，而我们的患者中未观察到此现象。
脊髓长轴突的退行性变是HSP常见的病理机制；而重度MTHFR缺乏症则以亚急性脱髓鞘伴随退行性变为机制，这可能由低水平的甲硫氨酸和S-腺苷蛋氨酸所致，可引起脑白质病变，在我们的患者中，脑室周围后部最为明显，经治疗可部分改善。
甜菜碱治疗重度MTHFR缺乏症的机制为：甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶可利用同型半胱氨酸再甲基化生成甲硫氨酸时的甲基。除了患者3之外，其余患者经治疗后，生化检查改善，行为和认知功能提高，运动功能稍有恢复；提示早期治疗可预防病情的恶化。
因此，对成人起病的复杂性HSP患者，需警惕重度MTHFR缺乏症，临床须筛查总同型半胱氨酸和甲硫氨酸的水平。
