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蚂蚁淘讲堂:PI3K/AKT 信号通路的发展
来自 : 蚂蚁淘

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丝氨酸/苏氨酸激酶Akt(又称作蛋白激酶B或PKB)作为一种原癌基因,已经成为医学界主要的关注热点,这是因为它在调控各种不同细胞功能(包括代谢、生长、增殖、存活、转录以及蛋白质合成)方面发挥重要作用。能够激活Akt信号级联放大的因子,包括受体酪氨酸激酶、整合素、B细胞和T细胞受体、细胞因子受体、G蛋白偶联受体,以及其他能够通过磷脂酰肌醇三激酶(PI3K)诱发三磷酸(3,4,5)磷脂酰肌醇(PIP3)生成的刺激。这些脂质可作为具有普列克底物蛋白同源性(PH)结构域的蛋白质膜的停泊位点,其中包括Akt及其上游激活剂PDK1。膜上的PDK1在AKt的苏氨酸308位点将其磷酸化,导致Akt的部分激活。丝氨酸473位点被mTORC2磷酸化,可激发Akt的完全的酶活性。PI3K相关激酶(PIKK)家族成员,包括DNA-PK,也同样能在Akt丝氨酸473位点将其磷酸化。Akt可被蛋白磷酸酶2A(PP2A)以及PH-结构域富含亮氨酸-重复-包含蛋白磷酸酶(PHLPP1/2)去磷酸化。另外,抑癌基因磷酸酶和张力蛋白同源蛋白(PTEN),也通过去磷酸化PIP3抑制Akt活性。

一、AKT的背景

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AKT是一类AGC家族的丝氨酸/苏氨酸激酶,其主要具有3个结构域:PH结构域(对PIP3有亲和力,因此对于和胞膜的结合至关重要);催化结构域;调节结构域。Thr308和Ser473分别位于后两个结构域上,PH和催化结构域在不同的Akt异构体中都是相对比较保守的。哺乳动物中AKT有3种主要的异构体:Akt1,2,3。Akt1在组织中有广泛的表达,Akt2主要在肌肉和脂肪细胞里表达。Akt3主要在睾丸和脑中表达。随着研究的深入,还发现了一个在疏水结构域存在截短形式的剪切可变体Akt3-(γ1),Akt的磷酸化底物众多,但一般在底物的磷酸化(丝/苏氨酸,S/T)位点附近都有一个保守的基序(motif)序列:R-X-R-X-X-S*/T*,其中R代表精氨酸,X代表任意氨基酸。基于这种保守性,那么借助于这样的Motif抗体就为系统地研究Akt下游信号通路提供了帮助。

二、PI3K的活化

PI3K可分为3类,其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K,此类PI3K为异源二聚体,由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域,与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。该亚基通常称为p85,参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种调节亚基,大小从50至110kDa不等。催化亚基有4种,即p110α,β,δ,γ,而δ仅限于白细胞,其余则广泛分布于各种细胞中。

PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合物,包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子(HGF)、血管位蛋白I(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶(RTK),从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点(dockingsite)。然而在某些情况下,受体磷酸化则会介导募集一个接头蛋白(adaptorprotein)。比如,当胰岛素激活其受体后,则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS),来促进PI3K的结合。相似的,当整连蛋白integrin(非RTK)被激活后,粘着斑激酶(FAK)则作为接头蛋白,将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下,p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活化的受体后,起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3。

三、相关蛋白或基因

1. PI3K

Phosphatidylinositide3-kinases,是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。由调节亚基p85和催化亚基p110构成。与v.sre和v.ras等癌基因的产物相关。PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性,也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。

2. Akt

又称PKB(proteinkinaseB)。是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶,在多种细胞生长过程中发挥关键作用,如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。Akt的Ser473可以被PDK1磷酸化。PKB与PKA和PKC均有很高的同源性,该激酶被证明是反转录病毒安基因v-akt 的编码产物,故又称Akt。

3. mTOR

Mammaliantargetofrapamycin。mTOR与其它蛋白质结合,形成两种不同蛋白质复合物,mTOR复合物1(mTORC1,)和mTOR复合物2(mTORC2),它们调节不同的细胞过程。mTORC1由mTOR、mTOR调节相关蛋白Raptor、MLST8和非核心组分PRAS40、DEPTOR组成。mTORC2由mTOR、mTOR帕霉素不敏感伴侣RICTOR、MLST8和 mSIN1组成。两种复合物定位于不同的亚细胞区室,影响它们的活化和功能。

4. AMPK

Adenosine5『-monophosphate(AMP)-activatedproteinkinase,即AMP依赖的蛋白激酶。AMPK是由α(α1,α2),β(β1,β2)和γ(γ1,γ2,γ3)亚基形成的异三聚体蛋白复合物。虽然在大多数细胞中表达的最常见的是α1,β1和γ1,但是已经证明α2,β2,γ2和γ3也在心肌和骨骼肌中表达。AMPK的激活:体内AMP/ATP比例的升高能激活AMPK;LKB1去磷酸化AMPK在苏氨酸172α环位点;CAMKK2作用在苏氨酸172的α环。

5. GSK-3

Glycogensynthasekinase3,糖原合成酶3。是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在哺乳动物中,GSK-3由两个已知的基因GSK-3α(GSK3A)和GSK-3β(GSK3B)编码。 GSK-3涉及许多疾病,包括II型糖尿病(2型糖尿病)、阿尔茨海默氏病、炎症、癌症和双相性精神障碍。GSK-3通过磷酸化其靶底物上的丝氨酸或苏氨酸残基而发挥功能。

6. PDK-1

3-phosphoinositidedependentproteinkinase-1。对于激活AKT/PKB和许多其它AGC激酶(包括PKC,S6K,SGK)是至关重要的。

7. CK2

Caseinkinase2,酪蛋白激酶2。CK2是丝氨酸/苏氨酸选择性蛋白激酶,其是两个α亚基和两个β亚基的四聚体。CK2参与细胞周期控制,DNA修复,调节昼夜节律和其它细胞过程。

8. DNA-PK

DNA-dependentproteinkinase,DNA依赖性蛋白激酶。DNA-PK是由3个亚基组成的丝/苏氨酸蛋白激酶,属于PIKK家族成员,DNA损伤的分子传感器。它参与用于DSB(DNA双链断裂)修复和V(D)J重组的NHEJ(非同源末端连接)。

9. eNOS

Endothelinnictricoxidesynthase,内皮型一氧化氮合成酶。一氧化氮合酶有三个亚型,包括神经型一氧化氮合酶(nNOS)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)。eNOS是钙依赖蛋白酶,维持血管的生理功能如血管张力和括约肌松弛等。eNOS是内皮功能完整标志之一,eNOS催化合成微量的NO,能起到保持内皮细胞表面光滑完整,防止血栓形成作用。

10. MELK

Maternalembryonicleucinezipperkinase,母体胚胎亮氨酸拉链激酶。Snfl/AMPK家族中一个独特成员,是一种周期依赖性激酶。研究显示MELK与CDC25B相互作用。

11. S6Kinase

S6 激酶。RSK(ribosomals6kinase,核糖体s6激酶)家族成员,参与信号转导。RSK有两个亚家族,p90rsk(也称为MAPK激活蛋白激酶-1,MAPKAP-K1)和p70rsk(也称为S6-H1激酶或简称S6激酶)。S6激酶有两种哺乳动物同源物:S6K1和S6K2。

12. PI4K

Phosphatidylinositol4-kinase,磷脂酰肌醇4-激酶。其催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯生物合成中的第一定向步骤。基于分子量和腺苷的调节,哺乳动物PI4K分为II型和III型两种类型。PI4K与病毒复制和癌症有关。

13. PIKfyve

含有FYVE指的磷酸肌醇激酶。PIKfyve的主要酶活性是将PtdIns3P磷酸化成PtdIns(3,5)P2。参与早期内体的内体载体囊泡生物合成和内膜稳态。

14. PTEN

Phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen,人第10号染色体缺失的磷酸酶。即MMAC1(mutatedinmultipleadvancedcancers1),为一新发现的抑癌基因。属于PTP(proteintyrosinephosphatases)基因家族成员。PTEN可能通过去磷酸化参与细胞调控。

15. CREB

cAMPresponseelement-bindingprotein,环磷腺苷效应元件结合蛋白。一种调节基因转录的蛋白质。

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