自肿瘤靶向治疗概念出世以来，小分子抑制剂药物一直是临床肿瘤学的研究热点。近日，来自加拿大玛嘉烈公主癌症中心的Lillian L Siu教授等在《柳叶刀》刊文，回顾了自1990年1月至2019年12月以来的全部抗肿瘤小分子抑制剂研究成果，并详细梳理了抗肿瘤小分子抑制剂的分类、发展、在临床中的应用以及目前仍然存在的问题。

随着临床肿瘤学新技术的不断发展，科学家对分子靶点的理解也日益加深，小分子抑制剂作为肿瘤靶向治疗的有力工具也越来越受人重视。如今，新药开发的重心已经转向肿瘤靶向分子的开发，主要有两种：一是抗体，二是小分子药物。

抗体通常具有较高选择性，但其靶点往往局限在细胞表面，而且由于抗体蛋白的大分子特性，临床用药需要静脉给药或皮下给药。相比之下，小分子抑制剂的选择性各不相同，并且由于其分子小，可以更好地结合更广泛的胞内和胞外靶点。

迄今为止，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了43种用于肿瘤治疗的小分子抑制剂（见下表）。

两大类小分子抑制剂有何特点？

小分子抑制剂的开发遵循两条途径：一类是多激酶抑制剂，另一类是选择性抑制剂。

多激酶抑制剂通过同时靶向多种细胞激酶来发挥抗肿瘤活性。使用这些药物通常基于组织学诊断，而不需要患者个体化定制。

相比于多激酶抑制剂，选择性抑制剂的靶点较少。在某些情况下，这一类抑制剂可以拮抗信号通路中单一组分的活性。在临床应用中，通常需要依据患者肿瘤或血液样本生物标志物的分析结果来选择使用这一类抑制剂药物。

已获批小分子抑制剂的靶点

（1）多激酶抑制剂

索拉非尼和舒尼替尼是多激酶小分子抑制剂中的代表药物，都可以抑制VEGFR1、VEGFR2、KIT、PDGFR-α等靶点。它们最初是在肾癌、胰腺神经肿瘤和肝癌中观察到治疗活性，而随后的进一步研究扩大了适应证范围，包括了甲状腺癌、软组织肉瘤和大肠癌的治疗。

尽管对于大多数多激酶抑制剂来说，VEGFR是主要的治疗靶点，但从贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）的活性研究中可以看出，某些多激酶小分子抑制剂同时阻断血管生成和非血管生成信号通路，可能是造成不同多激酶抑制剂活性差异的原因之一。

在某些情况下，多靶点药物的抗肿瘤活性可能与其抑制单个激酶的能力有关。比如伊马替尼，这是第一个美国FDA批准的靶向BCR-ABL融合蛋白的小分子抑制剂，也是一种有效的KIT抑制剂，并且经FDA批准与其他多激酶抑制剂一起用于治疗KIT突变的胃肠道间质瘤。

（2）选择性抑制剂

选择性抑制剂能够特异性拮抗肿瘤细胞靶点，同时最大程度地减少剂量依赖性和脱靶。例如厄洛替尼和吉非替尼等EGFR抑制剂，它们最初是在无视患者个体化差异的情况下开发的。然而，人们很快就认识到其中一部分患者有着显著肿瘤治疗受益，增加了总生存期，因此给了人们启发，这大大推进了EGFR突变鉴定的常规化。这一发现建立了一个新的临床治疗模板，即先检测基因，再靶向治疗。

但是，并非所有选择性抑制剂都需要个体化定制。几乎所有的皮肤基底细胞癌均以激活Hedgehog信号通路为特征，该信号可以被SMO抑制剂不可逆转地阻断。同样，有些抑制剂的活性取决于特定的信号通路，而不是其基因组的突变与否。例如，无论JAK2基因的突变状态如何，芦可替尼（JAK1和JAK2抑制剂）都能改善骨髓纤维化患者的生存率。

分子筛选和临床试验面临哪些问题？

小分子抑制剂药物的研究和临床试验往往会遭遇许多问题。克唑替尼的临床试验筛选了1500多个耐药性非小细胞肺癌患者的样本，最后才招募到82份ALK重排样本。晚期肿瘤患者通常病情严峻，往往无法等待漫长的实验室测试结果。其他诸如样本数不足等实际问题，都在客观上令小分子抑制剂的筛选效率低下。

为了扫清这些障碍，许多肿瘤研究中心都在建立广泛的分子筛选机制。它们通常使用来自晚期肿瘤患者的肿瘤基因数据，并借助二代测序（NGS）技术来探索与突变相匹配的基因疗法。在许多发达国家，NGS正作为一种常规检测而进入医保。

究竟什么样的突变适用于什么样的小分子抑制剂，仍然有着很大的不确定性。例如BRAF抑制剂疗法在具有BRAF Val 600 Glu突变的黑色素瘤中非常有效，但对于具有相同突变的结直肠癌，其单一疗法的疗效非常差。但是，肿瘤标志物和小分子药物的相互作用正引起全球研究者的关注。例如“篮子试验”就是一种确立药物疗效的研究方法。

现有小分子抑制剂如何改进？

在改进现有的小分子抑制剂时，需要优先考虑药物的治疗指数（疗效-毒性比）。对于高度依赖致癌基因的肿瘤（如BRAF Val 600富集性黑色素瘤或ERBB2扩增性乳腺癌），由于在正常组织中缺乏特定的肿瘤靶点，因此相应的抗肿瘤小分子抑制剂会有较高的治疗指数。而在靶点广泛表达（如MEK1、MEK2和EGFR）、治疗指数较低的情况下，药物的抗肿瘤效应也会被严重的副作用所抵消。

如何增加靶点抑制作用呢？主要包括以下四大策略：

（1）更有效的抑制剂（不包括较低治疗指数的靶点）；

（2）高选择性抑制剂（最大限度减少脱靶）；

（3）联合靶向治疗（更全面的抑制途径）；

（4）突变选择性抑制剂（更高的治疗指数）。

小分子抑制剂研发还有哪些问题尚未解决？

（2）仍存在许多尚未发现的靶点

尽管存在着超过500种的蛋白激酶，但目前成功的药物靶点不到5％，并且大多数是酪氨酸激酶抑制剂。其余的激酶在肿瘤治疗中的意义仍需继续探究。除激酶外，仍有许多在肿瘤治疗中公认的分子靶点也难以用现有的药物进行靶向。此外，如何恢复抑癌基因的功能，这项工作比单纯抑制致癌基因更具有挑战性。用药物靶向抑癌基因从而治疗肿瘤的设想，依然长路漫漫。

（2）靶点专一性与泛用性的矛盾

药物开发思路似乎被划分成了两个对立面：一是专一靶向“致癌基因依赖性”肿瘤，二是靶向更广泛依赖性的肿瘤（如依赖血管生成）。如何兼顾专一性与泛用性，依然是悬而未决的难题。

（3）下一代药物的研发

Me-too药物的药理特性和预期适应证与已有的药物相似，但可能具有更好的药代动力学参数。下一代抗肿瘤小分子抑制剂绝不会是另一种Me-too，必然能够突破性改善药物临床效果。

第一代抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼）是4-苯胺基喹唑啉衍生物，可与ATP竞争结合EGFR，从而阻止受体激活和信号转导。

第二代抑制剂（如阿法替尼、达可替尼和来那替尼）对EGFR和其他HER家族成员的抑制效果更强，能够不可逆地结合受体。但是，第二代抑制剂也比前代更有效地抑制野生型EGFR，从而引起更强的皮肤和胃肠道毒性副作用。

第三代抑制剂（如奥希替尼）具有更强的中枢神经系统（CNS）渗透性，并且对EGFR突变型具有更广泛的覆盖，对EGFR敏感和EGFR Thr790Met抗性突变具有更强的选择性。

目前正在研究靶向三级耐药突变（即对第三代EGFR抑制剂耐药的突变）的第四代抑制剂、变构抑制剂和蛋白降解剂。下一代小分子抑制剂药物的理想特性包括：更好的治疗指数、更好的安全性、更好的药理学特性、可深入神经系统或睾丸、可逆转原发性或获得性抗药性、突变体选择性和针对潜在突变的治疗活性。

（4）联合治疗

联合疗法可以改善药物作用机制、逆转获得性耐药性和延长单一疗法的治疗收益。尽管人们在小分子靶向抑制剂的组合上投入了大量的努力，但成功进入临床的联合疗法依然很少。

未来方向是什么？

在接下来的十年中，小分子靶向抑制剂无疑将继续在肿瘤治疗中发挥重要作用，有力解决许多目前肿瘤临床研究中的难题。

小分子靶向抑制剂的未来方向

随着分子生物学、药物化学和生物信息学的进步，人们已经在开发更多小分子抑制剂用于那些难以靶向的肿瘤靶点，也已经有多种突变选择性抑制剂步入临床试验。除了新药和新靶点的出现外，小分子靶向抑制剂的开发也离不开最新技术，目前已经有人使用非侵入性液体活检来动态分析肿瘤基因组，对循环肿瘤DNA（ctDNA）基因分型的研究也进入临床试验，抑制剂联合放疗和其它疗法也正在不断取得进展。抗肿瘤小分子抑制剂的发展必须充分结合实验室成果并重视循证医学，这对于加速抗肿瘤小分子抑制剂应用于临床至关重要。

参考文献

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