1月22日电1月17日,清华大学药学院研究员陈立功课题组在<公共科学图书馆·生物学>(PLOSBIOLOGy)在线发表了题为<3型有机阳离子转运蛋白作为一种新型脂肪细胞儿茶酚胺类物质运载途径并介导白色脂肪棕色化过程>(Organiccationtransporter3(Oct3)isadistinctcatecholaminesclearancerouteinADIpocytesmediatingthebeigingofwhiteadiposetissue)的研究文章,该研究首次发现白色脂肪细胞可通过3型阳离子转运蛋白转运儿茶酚胺类物质,最终调控白色脂肪的棕色化.
该项研究获得<公共科学图书馆·生物学>期刊和审稿人的高度关注,被选为本期亮点论文.<公共科学图书馆·生物学>以"阻断荷尔蒙摄取增加脂肪燃烧(BlockingHormoneUptakeBurnsMoreFat)'为题专门进行了新闻发布会向国际媒体予以报道.同时,纽约西奈山伊坎医学院著名代谢研究专家ChristophBuettner教授主动撰写"脂肪细胞吞噬去甲肾上腺素(Fatcellsgobblingupnorepinephrine)"为题对该论文进行点评.
图1.敲除小鼠与对照小鼠寒冷刺激后的代谢变化
(A)小鼠体温(B-C)脂肪形态变化以及Ucp1免疫组化染色(D)电镜下脂肪以及线粒体形态,箭头所指为线粒体.
肥胖是导致糖尿病/脂肪肝以及心血管疾病的重要诱因之一,据报道全世界大约有10%的人口患有肥胖或肥胖相关的代谢疾病.脂肪组织主要分为三类:白色脂肪组织(Whiteadiposetissues,WAT),棕色脂肪组织(Brownadiposetissues,BAT),米色脂肪组织(Beigeadiposetissues).其中米色脂肪对于白色脂肪水解和维持机体体温具有重要作用.在脂肪米色化过程中,儿茶酚胺类物质发挥重要的生物学功能.
在本篇研究中,陈立功课题组发现脂肪细胞高表达3型阳离子转运蛋白和儿茶酚胺类物质代谢酶,具备代谢儿茶酚胺的分子基础.通过同位素标记的底物转运实验,发现脂肪细胞的Oct3可以高效转运包含去甲肾上腺素在内的儿茶酚胺类物质,并且具有高转运能力/低亲和力的转运特性.在寒冷刺激下,敲除该蛋白的脂肪呈现更明显的脂肪棕色化现象,并使得包含产热/脂肪酸氧化/糖酵解在内的一系列基因表达上调,能量消耗增加,最终增强机体产热过程,并且这一过程依赖于β-AR-cAMP-PKA通路.该研究指明了脂肪细胞内存在转运儿茶酚胺类物质的关键蛋白Oct3,区别于之前已经报道的交感神经末梢以及脂肪巨噬细胞中的转运机制,填补了该领域在白色脂肪米色化以及交感神经信号负向调控通路的空白.发展针对OCT3的特异性抑制剂或者抗体有望为肥胖和糖尿病等代谢疾病提供新的治疗途径.
图2.脂肪细胞中OCT3可介导儿茶酚胺类物质的转运
清华大学陈立功研究员主要从事转运蛋白生理学和药理学研究,关注转运蛋白在代谢疾病/癌症以及免疫系统等重大疾病中的功能.近年来陆续在<肝脏病学>(Hepatology)/<公共科学图书馆·生物学>(PLOSBiology)/<美国科学院院报>(PNAS)/<细胞死亡与分化>(CellDeathandDifferentiation)/<毒理学档案>(ArchiveofToxicology)/(ACSChemicalBiology)等期刊发表了关于转运蛋白的代谢调控作用,并受邀在<蛋白质与细胞>(Protein&Cell),<分子与细胞生物学期刊>(JournalofMolecularandCellularBiology)发表综述,系统地介绍了转运蛋白在代谢领域的研究进展和作为药物靶点的巨大应用前景.
<公共科学图书馆·生物学>为JCR分区一区杂志并为自然指数期刊.清华大学药学院博士生宋文欣和罗琪为本文章的共同第一作者,陈立功研究员与加州大学旧金山分校KathleenM.Giacomini教授为文章的共同通讯作者.该研究得到了国家重点研发计划/国家重大新药创制项目以及国家自然科学基金的资助.
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