本发明提供了ROCK1和/或ROCK2的新型抑制剂。还提供了涉及抑制ROCK1和/或ROCK2的治疗疾病和病症的方法。本发明包括药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。本发明包括组合物，其包含基本上纯的本发明化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体或水合物；以及药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。发明领域本发明涉及ROCK1和/或ROCK2的抑制剂。还提供了可用于治疗疾病的抑制ROCK1和/或ROCK2的方法。相关申请的交叉引用本申请要求2013年10月7日提交的美国申请第61/887,935号的优先权，其全文以引用的方式并入本文。发明背景Rho相关蛋白激酶(ROCK)是细胞骨架动力学和细胞运动性的关键细胞内调节剂。Rho激酶通过磷酸化调节RhoA的许多下游靶标，包括，例如，肌球蛋白轻链、肌球蛋白轻链磷酸酶结合亚基和LIM激酶2。这些底物调节肌动蛋白纤维组织和收缩性。在平滑肌细胞中，Rho激酶介导钙敏感和平滑肌收缩。Rho激酶的抑制阻断5-HT和苯肾上腺素激动剂诱导的肌肉收缩。当被引入到非平滑肌细胞中时，Rho激酶诱导应力纤维形成并且是RhoA介导的细胞转化所必需的。Rho激酶参与多种多样的细胞过程，包括但不限于细胞粘附、细胞运动和迁移、生长控制、细胞收缩，和胞质分裂。Rho激酶还牵涉到Na/H交换运输系统激活、应力纤维形成、内收蛋白激活，及诸如血管收缩、支气管平滑肌收缩、血管平滑肌和内皮细胞增殖、血小板聚集等生理过程。在动物模型中Rho激酶活性的抑制已展现出Rho激酶抑制在治疗人疾病方面的许多益处。这些包括心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛、勃起功能障碍、中枢神经系统病症如神经元变性和脊髓损伤的模型，及在瘤形成中的模型。对Rho激酶活性的抑制已被证明能抑制肿瘤细胞生长和转移、血管生成、诸如血小板聚集和白细胞聚集的动脉血栓性病症、哮喘、眼内压的调节，及骨再吸收。患者体内Rho激酶活性的抑制对于控制蛛网膜下出血后脑血管痉挛和缺血、降低眼内压、通过使小梁网组织松弛增加眼房水流出、改善通向视觉神经的血流，及保护健康神经节细胞有益处。在哺乳动物中，Rho激酶由两种亚型，即ROCK1(ROCKβ；p160-ROCK)和ROCK2(ROCKα)组成。ROCK1和ROCK2在特定组织中被差异性地表达和调节。例如，ROCK1以相对高的水平遍在地表达，而ROCK2在心脏和脑及骨骼肌中优先表达。该亚型还在一些组织中并且以发育阶段特异性方式表达。ROCK1是细胞凋亡期间半胱天冬酶-3裂解的底物，而ROCK2不是。平滑肌特异性碱性钙调理蛋白仅被ROCK2磷酸化。鉴于涉及细胞过程和疾病的程度，需要选择性地抑制一种rho激酶，或者抑制ROCK1和ROCK2的化合物。发明概要本发明涉及具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自由H或C1-C6烷基组成的组；R2选自由芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有最多3个杂原子的三至十二元杂环组成的组，其中的每种均可以任选地被独立地选自卤代(halo)和C1-C6烷基的1至3个取代基取代；X选自N或CR3；Y选自N或CR3；Z选自N或CR4；W选自CR5；其中X、Y和Z独立地选择，并且其中至少一个为N；其中每个R3均独立地选自由H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NR31R32和-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)组成的组；R31和R32独立地选自由H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)组成的组；R4和R5独立地选自由H、卤代、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NR41R42、-(CH2)xNR41R42和-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)组成的组；R41和R42独立地选自由H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)组成的组；或者R41和R42可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元环烷基或杂环，其任选地被独立地选自卤代、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代；x选自0至6；或者R4和R5可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环，其任选地被独立地选自卤代和C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代；a选自0至2；b选自0至2；其中a或b独立地选择并且其中一个最小为1A是具有最多3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环，其任选地被独立地选自以下的1至3个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、氧代(oxo)、酰基、-S-(C1-C6烷基)、OH、NH2、CN和C1-C3全氟烷基。本发明包括药物组合物，其包含本发明化合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。本发明包括组合物，其包含基本上纯的本发明化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体或水合物，以及药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。本发明提供了抑制哺乳动物中的rho激酶的方法。本发明提供了治疗罹患疾病的患者的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。在某些此类实施方案中，式I化合物抑制ROCK2。在某些此类实施方案中，式I化合物选择性地抑制ROCK2。根据本发明治疗的非限制性疾病和病状包括心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛、勃起功能障碍，中枢神经系统病症如神经元变性和脊髓损伤，动脉血栓性病症如血小板聚集和白细胞聚集，哮喘，眼内压的调节，以及骨再吸收。在瘤形成中，Rho激酶的抑制抑制肿瘤细胞生长和转移及血管生成。本发明提供了治疗受试者的自身免疫病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。自身免疫病症包括而不限于，风湿性关节炎、(多发性硬化)、全身性红斑狼疮(SLE；狼疮)、牛皮癣、克罗恩病(Crohn’s disease)、特应性皮炎、湿疹，或移植物抗宿主病(GVHD)。本发明提供了治疗受试者的心血管病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。心血管病症包括而不限于，高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大、高眼压、脑缺血、脑血管痉挛，或勃起功能障碍。本发明提供了治疗受试者的炎症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。炎症包括而不限于，哮喘、心血管炎症、肾脏炎症或动脉粥样硬化。本发明提供了治疗受试者的中枢神经系统病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。中枢神经系统病症包括而不限于，神经元变性或脊髓损伤，以及亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、阿兹海默症(Alzheimer’s)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，或多发性硬化症。本发明提供了治疗受试者的动脉血栓性病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。动脉血栓性病症的非限制性实例为血小板聚集或白细胞聚集。本发明提供了治疗受试者的纤维化病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。纤维化病症的非限制性实例为肝纤维化、肺纤维化，或肾纤维化。本发明提供了维持上皮稳定性(epithelial stability)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。本发明提供了治疗受试者的青光眼或调节受试者的眼内压的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。青光眼的非限制性实例包括原发性开角型青光眼、急性闭角型青光眼、色素性青光眼、新生血管性青光眼、先天性青光眼、正常张力青光眼，或继发青光眼。本发明提供了治疗受试者的瘤性疾病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。瘤性疾病包括而不限于，淋巴瘤、癌、白血病、肉瘤，或母细胞瘤如鳞状细胞癌、小细胞肺癌、垂体癌、食道癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌，腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、黑色素瘤，或头颈部癌症。本发明还提供了治疗受试者的代谢综合征、胰岛素抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病或葡萄糖耐受不良的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。进一步地，本发明提供了治疗受试者的骨质疏松症或者促进受试者的骨形成的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。本发明还提供了治疗受试者的代谢综合征、胰岛素抗性、高胰岛素血症、2型糖尿病或葡萄糖耐受不良的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物。本发明还提供了调节免疫系统细胞中的TH17和Treg功能以及IL-17和IL-21产生的方法。因此，本发明提供了使用式I的rho激酶抑制剂调节免疫应答的方法。本发明提供了治疗具有血管生成成分(angiogenic component)的眼部病症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的式I化合物和血管生成抑制剂。此类眼部病症的非限制性实例包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、虹膜新生血管形成、葡萄膜炎、新生血管性青光眼，或早产儿视网膜病变(ROP)。其中血管生成抑制剂为VEGR拮抗剂，包括抗-VEGFR2抗体。在一个实施方案中，本发明提供了分离的重链可变区，其包含CDR-1H、CDR-2H和CDR-3H序列，其中：(i)CDR-1H序列为GFTFSWYX1MX2(SEQ ID NO：185)，其中X1为V或I、X2为G或L，(ii)CDR-2H序列为SIX1X2SGGX3TX4YADSVKG(SEQ ID NO：186)，其中X1为Y或G、X2为P或S、X3为A或F、X4为N或D，以及(iii)CDR-3H序列为GNYFDY(SEQ ID NO：3)或GLAAPRS(SEQ ID NO：11)。在一个实施方案中，本发明提供了分离的轻链可变区，其包含CDR-1L、CDR-2L和CDR-3L，其中(i)CDR-1L序列为X1GX2X3LX4X5X6X7X8S(SEQ ID NO：187)，其中X1为S、Q或T，X2为D、E或Q，X3为K、S、N、I或A，X4为G或R，X5为D、S、H、E或N，X6为E、Y、Q、R或N，X7为Y、F或S，X8为A或S，或者SGSX1SNX2X3X4X5X6X7X8(SEQ ID NO：188)，其中X1为S或T，X2为I或L，X3为E或G，X4为T、S或N，X5为N或Y，X6为T.P、A或Y，X7为V或L，X8为N、I或Y或X1GX2SX3DX4GX5YDYVS(SEQ ID NO：189)，其中X1为A或T，X2为S或T，X3为H、S或N，X4为I或V，X5为S或A，(ii)CDR-2L序列为X1X2X3X4X5PS(SEQ ID NO：190)，其中其中X1为Q、D、T、Y、S或A，X2为D、N、S、T、V或V，X3为D、N、S、T或Y，X4为Q、K、N或L，X5为R或L，以及(iii)其中CDR-3L序列为QX1WX2X3X4X5X6X7X8(SEQ ID NO：191)，其中X1为A或T，X2为D或G，X3为R或非氨基酸(非氨基酸)，X4为S、F或N，X5为S、T或N，X6为S、T或P，X7为A、V、L、I或Y，X8为V或L，或者AX1WDDX2LX3X4X5X6(SEQ ID NO：192)，其中X1为A、S或T，X2为N或S，X3为N、I或G，X4为G或S，X5为P、W或V，X6为V或L或MYSTITX1LL(SEQ ID NO：193)，其中X1为A或T。在一个实施方案中，本发明提供了分离的轻链可变区，其包含CDR-1L、CDR-2L和CDR-3L，其中(i)CDR-1L序列为RASX1X2X3X4X5X6X7YX8X9(SEQ ID NO：194)，其中X1为Q、E或H，X2为S、R或N，X3为V、I或L，X4为S、R、G或N，X5为S或N，X6为S、N、W或D，X7为G或非氨基酸，X8为L或F，X9为A、G、M或S，(ii)CDR-2L序列为GASX1RAT(SEQ ID NO：195)，其中X1为S、T、I或N，以及(iii)CDR-3L序列为QQX1X2X3X4X5X6X7X8(SEQ ID NO：196)，其中X1为F或Y，X2为D、G或Y，X3为S、T或N，X4为S、L或W，X5为P或非氨基酸，X6为P或T，X7为L、I、V、P、W或Y，X8为T或S。附图简述图1示出本发明化合物。图2示出ROCK2 siRNA抑制IL-17和IL-21分泌，但ROCK1 siRNA未能如此。图A，左侧：抗-ROCK1 siRNA使Rock1表达降低约75％。抗-ROCK2 siRNA使Rock2表达降低约85％。图A，右侧：ROCK2 siRNA抑制IL-17和IL-21表达，但ROCK1 siRNA未能如此。未观察到对IFN-γ的抑制。图B：ROCK2 siRNA抑制Stat3、IRF4和RORγt的磷酸化，但ROCK1 siRNA未能如此。图C：ROCK2 siRNA抑制MLC的磷酸化，但ROCK1 siRNA未能如此。图3示出本发明化合物调节细胞因子分泌。图A示出实施例1化合物抑制IL-21的分泌，但是不抑制INF-γ或IL-2的分泌。图B示出对IL-17分泌的抑制呈剂量依赖性。图例(A和B)：左侧柱1：KD025(ROCK2选择性抑制剂)；中间柱：溶解在HCL中的实施例1化合物；右侧柱：溶解在DMSO中的实施例1化合物。图4A-4C分别示出可用在本发明中的抗VEGFR2抗体的人重链、λ轻链和κ轻链可变区序列。加框区指示由Kabat和/或Chothia定义的互补决定区中的氨基酸残基。图5示出ROCK抑制剂(实施例1化合物)减轻与实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)相关的瘫痪。用在完全弗氏佐剂(complete Freund’s Adjuvant，CFA)中的MOG35-55肽免疫C57BL/6小鼠。当小鼠各自出现瘫痪体征三天时用所指出的化合物对它们进行治疗(10mg/kg FTY720和150mg/kg化合物1，一天一次[QD]或一天两次[BID])。针对150 BID组指出在该治疗进程期间化合物1的剂量改变。FTY720是1-磷酸鞘氨醇受体调节剂。图6A示出衍生自Mab 138的四种亲和性成熟抗体的重链氨基酸序列，Mab 138含有具有SEQ ID NO：4的VH结构域。图6B示出衍生自SEQ ID NO：160的相同四种亲和性成熟抗体的轻链氨基酸序列。图7A示出与DC101(与小鼠VEGFR2结合的小鼠单克隆Ab)及仅与人VEGFR2结合的对照抗体相比较本发明抗体与人和小鼠VEGFR2的结合。Mab 147与人和小鼠VEGFR2二者都结合。Mab 106与人VEGFR2结合，但是不与小鼠VEGFR2结合。图7B示出配体阻断。Mab 147阻断人VEGF与人VEGFR2的结合及小鼠VEGF与小鼠VEGFR2的结合。Mab 106阻断人VEGF与人VEGFR2的结合，但是不阻断小鼠VEGF与小鼠VEGFR2的结合。图8A示出Mab106和Mab 147与HUVEC(人脐静脉内皮细胞)和过度表达KDR的猪主动脉内皮(PAE)细胞(KDR-PAE)上的人VEGFR2的结合。图8B示出Mab 147能够，但是Mab 106不能，与MS1小鼠内皮细胞上的VEGFR2结合。在图8A和8B中，对照是与hVEGFR2结合但是不与mVEGFR2结合的抗体。图9示出Mab 106和Mab 147对VEGFR2介导的信号转导的抑制。Mab 106和Mab 147以剂量依赖性方式抑制KDR-PAE(图9A)细胞和HUVEC(图9B)中的KDR和p44/42的磷酸化。图10A示出Mab 106、Mab 147及与hVEGFR2结合的对照抗体对KDR-PAE细胞的增殖的抑制。图10B示出对所诱导的细胞迁移的抑制。用VEGF梯度(50ng/ml VEGF(高)、100ng/mlVEGF(低))诱导KDR-PAE细胞的迁移。该图示出在存在0.6μg/ml、3μg/ml，或15μg/ml Mab106或Mab 147抗体时的细胞计数。具体实施方式本发明涉及具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自由H或C1-C6烷基组成的组；R2选自由芳基、杂芳基、C3-C7环烷基、含有最多3个杂原子的三至十二元杂环组成的组，其中的每种均可以任选地被独立地选自卤代和C1-C6烷基的1至3个取代基取代；X选自N或CR3；Y选自N或CR3；Z选自N或CR4；W选自CR5；其中X、Y和Z独立地选择，并且其中至少一个为N；其中每个R3均独立地选自由H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NR31R32和-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)组成的组；R31和R32独立地选自由H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)组成的组；R4和R5独立地选自由H、卤代、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、-NR41R42、-(CH2)xNR41R42和-O-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基组成的组；R41和R42独立地选自由H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基和-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)组成的组；或者R41和R42可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元环烷基或杂环，其任选地被独立地选自卤代、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代；x选自0至6；或者R4和R5可合在一起形成具有最多3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环，其任选地被独立地选自卤代和C1-C6烷基及C1-C6烷氧基的1至3个取代基取代；a选自0至2；b选自0至2；其中a或b独立地选择并且其中一个最小为1A是具有最多3个杂原子的三至十二元杂环或芳族环，其任选地被独立地选自以下的1至3个取代基取代：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、氧代、酰基、-S-(C1-C6烷基)、OH、NH2、CN和C1-C3全氟烷基。在本发明的实施方案中，R1为H；在本发明的实施方案中，R2选自吲唑、环己基吡啶、苯基吡啶、苯基-1H-吡唑、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-吡唑、吡啶、异喹啉、喹啉和1，3-噻唑基吡啶；在本发明的实施方案中，R2选自：在本发明的实施方案中，X、Z＝N；W＝CR3，或者X、Y＝N；Z＝CR4。在本发明的实施方案中，R4和R5各自为H；在另一个实施方案中，R4和R5各自为-CH3；在又一个实施方案中，R4和R5合在一起形成五元环，包括而不限于二氢呋喃。在某些实施方案中，本发明提供了式II化合物：其中R2、R4和R5如上所定义；每个R6均独立地选自由以下组成的组：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、氧代、酰基、-S-(C1-C6烷基)、OH、NH2、CN和C1-C3全氟烷基；以及d选自0至3。在某些实施方案中，本发明提供了式III化合物：其中R4和R5如上所定义；每个R6均独立地选自由以下组成的组：卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、氧代、酰基、-S-(C1-C6烷基)、OH、NH2、CN和C1-C3全氟烷基；以及d选自0至3。如本文所用的术语\"杂原子”是指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。术语\"烷基”是指饱和的脂肪族基团，包括直链烷基和支链烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有10个或更少的碳原子(例如，对于直链而言为C1-C10，对于支链而言为C3-C10)。同样，优选的环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，更优选在环结构中具有3至6个碳。除非另外指明碳的数目，否则如本文中所用的\"低级烷基”是指如上面所定义但是具有一至六个碳原子，更优选具有一至四个碳原子的烷基。同样，\"低级烯基”和\"低级炔基”具有相似的链长度(C2-C6)。优选的烷基是低级烷基。在优选的实施方案中，在本文中被指定为烷基的取代基是低级烷基。术语\"环烷基”是指在环上具有3至7个碳的饱和碳环基团。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如本文所用的术语\"芳烷基”是指被芳基(例如，芳族或杂芳族基团)取代的烷基。术语\"烯基”和\"炔基”是指在长度和可能的取代方面与上面描述的烷基相似，但分别包含至少一个双键或三键的不饱和脂肪族基团。如本文所用的术语\"芳基”包括可以含有零至四个杂原子的5-元和6-元单环芳族基团，例如，苯、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。这些在环结构中具有杂原子的芳基也可被称为\"芳基杂环”、\"杂芳族”，或\"杂芳基”。所述芳族环可以在一个或多个环位置上被如上面描述的那样的取代基所取代，所述的取代基例如：卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。术语\"芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳由两个毗邻环共有(该环为\"稠环”)，其中所述环中的至少一个为芳族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、芳基和/或杂环基团。术语\"杂环基”或\"杂环基团”是指其环结构包含一至四个杂原子的3-至10-元环结构，更优选5-或6-元环。杂环也可以是多环。杂环基团包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、吩噁噻、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯类、内酰胺类如氮杂环丁酮和吡咯烷酮类、磺内酰胺类、磺内酯类等。所述杂环可以在一个或多个位置上被如上面描述的那样的取代基所取代，所述的取代基例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。术语\"多环基”或\"多环基团”是指其中两个或更多个碳被两个毗邻环共有的两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、芳基和/或杂环基)，例如，所述的环为\"稠环”。通过非毗邻原子连接的环被称为\"桥”环。所述多环基团的每一个环可以被如上面描述的那样的取代基取代，所述的取代基例如卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。如本文所用的术语\"硝基”是指-NO2。术语\"卤素”或\"卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。术语\"羟基”是指-OH。术语\"胺”和\"氨基”是指未取代和取代的胺，例如，可用下面通式表示的部分：其中R、R’和R”各自独立地代表H、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基和杂环基团，最优选H或低级烷基。如本文所用的术语\"烷氧基”或\"烷氧”是指上面附接有氧基的如上面所定义的烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等。术语低级烷氧基是指具有1至6个碳原子的烷氧基。如本文所用的术语\"氧代”是指与另一个原子，尤其与碳或硫具有双键的氧原子。当在任何结构中出现一次以上时，如本文所用的每种表述，例如，烷基、m、n、R等的定义意欲独立于其在相同结构中任何其他地方的定义。应理解，\"取代的”、\"取代”或\"被.…取代的”包括隐含的这样的前提，即此类取代与被取代的原子和取代基的允许化合价相一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如，其不能自发地进行转化，如通过重排、环化、消除等进行转化。考虑了如本文所用的术语\"被取代的”包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义上，该允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支化和未支化的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。示例性的取代基包括例如本文上面所描述的那些取代基。本发明的某些化合物可以以特定的几何结构或立体异构体形式存在。本发明考虑了所有此类化合物，包括顺-和反-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、其外消旋混合物及其其他混合物，它们也都包含在本发明的范围内。在取代基如烷基中可以存在另外的不对称碳原子。所有此类异构体及其混合物也都包括在本发明中。本发明化合物的某些实施方案可以包含碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，并且因而能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语\"药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的无机酸和有机酸加成盐。代表性盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(napthylate)、甲磺酸盐等。(参见，例如，Berge等″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.(1977)66：1-19)。在其他情况下，本发明化合物可包含一个或多个酸性官能团，并且因而能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。代表性盐包括碱金属或碱土金属盐诸如锂、钠、钾、钙、镁盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如Berge等，同上)。在一方面，本发明提供的式I化合物是Rho激酶抑制剂。Rho激酶(ROCK)，一种丝氨酸/苏氨酸激酶，充当小GTP结合蛋白Rho的靶标蛋白，并且是包括局部粘附、运动性、平滑肌收缩和胞质分裂在内的许多细胞功能的重要介导物。在平滑肌中，ROCK在Ca2+敏化和血管张力控制方面起到重要作用。它主要通过抑制肌球蛋白磷酸酶调节肌球蛋白II的肌球蛋白II轻链的磷酸化水平，并且促成在平滑肌收缩时激动剂诱导的Ca2+敏化。Rho激酶是以两种形式，即ROCK 1(ROCKβ；p160-ROCK)和ROCK2(ROCKα)被发现的。在一些实施方案中，式I化合物选择性地抑制ROCK1。在一些实施方案中，式I化合物选择性地抑制ROCK2。在一些实施方案中，式I化合物对于ROCK1和ROCK2的抑制没有选择性。确定激酶抑制的方法为本领域所熟知。例如，酶的活性和测试化合物的抑制能力可通过测量底物的酶特异性磷酸化来确定。可采用商业测定和试剂盒。例如，激酶抑制可使用测定(Molecular Devices)确定。这种测定方法涉及使用荧光标识的肽底物。感兴趣激酶对标识肽的磷酸化使得肽容易经由介于磷酸基与三价金属之间的特定高亲和性相互作用而与基于该三价金属的纳米粒子结合。与纳米粒子的靠近导致增加的荧光偏振。激酶抑制剂对激酶的抑制阻止了底物磷酸化，因而限制荧光标识的底物与纳米粒子结合。此类测定可与微孔测定格式相容，从而允许同时测定多种化合物的IC50。在本发明的另一方面，提供了治疗罹患疾病的患者的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物。如本文所用的短语\"治疗有效量”是指包含本发明化合物的化合物、材料或组合物的量，所述量在可适用于任何医学治疗的合理益处/风险比，例如，可适用于任何医学治疗的合理副作用的情况下能够在动物中的细胞的至少一种亚群中产生一些期望治疗效果。抑制Rho激酶和或Rho激酶介导的磷酸化的本发明化合物可用于治疗罹患涉及Rho激酶功能的心血管疾病和非心血管疾病的患者，所述疾病例如高血压、肺高血压、动脉粥样硬化、再狭窄、冠心病、心脏肥大、高眼压、视网膜病、缺血性疾病、脑缺血、脑血管痉挛、勃起功能障碍、外周循环病症、外周动脉闭塞性疾病、青光眼，(例如，调节眼内压)、纤维性肺、纤维性肝、纤维性肾、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统病症如神经元变性和脊髓损伤。进一步地，本发明Rho激酶抑制剂可用于治疗动脉血栓性病症诸如血小板聚集和白细胞聚集及骨再吸收。在本发明的实施方案中，化合物用于治疗脑海绵状血管畸形(CCM)。CCM是由渗漏的扩张的毛细管簇组成的血管病变并且与包括癫痫发作和中风在内的中枢神经系统(CNS)病症有关联。据认为，血管完整性的丧失牵涉到RhoA的激活及ROCK的激活，导致细胞骨架稳定性发生改变和血管通透性增加。本发明化合物抑制ROCK激活并恢复血管内皮功能。如所指出的，在某些实施方案中，式I化合物用于治疗青光眼。可以治疗数种类型的青光眼，包括而不限于以下类型。最常见的两种，即，原发性开角型青光眼和急性闭角型青光眼的特征是高眼压。色素性青光眼和先天性青光眼的特征也为房水排出减少(byreduced fluid outflow)和高眼压(IOP)。据认为，正常张力青光眼是由另一种机制，特别是流向视神经的血流不足所引起。继发青光眼可由损伤、感染、炎症、肿瘤或白内障引起，并且还与长时间使用类固醇、全身性高血压、糖尿病视网膜病变和视网膜中央静脉阻塞相关联。在某些实施方案中，本发明Rho激酶抑制剂用于治疗炎症，包括但不限于哮喘、心血管炎症、肾脏炎症、动脉粥样硬化和动脉粥样硬化。本发明提供了治疗青光眼的方法，其包括向需要它的患者施用有效量的Rho激酶抑制剂。在某些实施方案中，Rho激酶抑制剂是式I-XXV中任何一个的化合物。Rho激酶抑制剂可以对ROCK1和ROCK2没有选择性，或者可以是选择性ROCK1抑制剂或选择性ROCK2抑制剂。一般来说，优选所述抑制剂抑制ROCK1，即，抑制ROCK1和ROCK2二者或者对ROCK1有选择性。在本发明上下文中，选择性是指所述抑制剂对一种Rho激酶展现出的IC50比其对其他Rho激酶展现出的IC50小至少2倍、至少5倍、至少10倍，或至少25倍。如上所讨论，存在数种类型的青光眼，对ROCK1或ROCK2有选择性的化合物可能对于治疗某些类型有益。此外，某些具有新生血管成分的青光眼可从血管生成抑制剂与ROCK抑制剂的一并施用中受益。本发明Rho激酶抑制剂抑制肿瘤细胞生长和转移及血管生成，并且可用于治疗瘤性疾病。瘤性疾病包括由异常或不受控制的细胞分裂导致的任何恶性生长或肿瘤，并且可以通过淋巴系统或血流扩散到身体的其他部分。瘤性疾病包括而不限于，淋巴瘤(通常是恶性的淋巴组织新生物)、癌(来自上皮组织的任何恶性肿瘤)、白血病(血形成组织的恶性新生物；特点是白细胞异常增殖)、肉瘤(结缔组织(骨骼或肌肉等)中出现的恶性肿瘤)，及母细胞瘤(前体细胞中的恶性肿瘤)。非限制性实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、垂体癌、食道癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、结直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、黑色素瘤，及各种类型的头颈部癌症。根据本发明，ROCK抑制剂用于实现体重减轻和/或限制体重增加。在优选实施方案中，ROCK抑制剂具有ROCK2选择性。ROCK-2抑制剂促进正常受试者体重减轻，并且限制易于肥胖的受试者体重增加。在本发明的实施方案中，ROCK抑制剂用于减轻或预防胰岛素抗性或恢复胰岛素敏感性。因此，在一个实施方案中，本发明化合物用于促进或恢复胰岛素依赖性葡萄糖摄入。在本发明的另一个实施方案中，本发明ROCK-抑制剂用于促进或恢复葡萄糖耐受性。在本发明另一个实施方案中，本发明ROCK抑制剂用于治疗代谢综合征。在另一个实施方案中，本发明ROCK-抑制剂用于减轻或预防高胰岛素血症。在本发明的实施方案中，ROCK抑制剂用于治疗糖尿病(特别是2型糖尿病)。本发明ROCK抑制剂也可用于促进或恢复胰岛素介导的血管平滑肌细胞(VSMC)的松弛。在优选实施方案中，ROCK抑制剂具有ROCK2选择性。式I化合物展现出有效的血脑屏障(BBB)穿透性及在中枢神经系统组织内的组织分布。因而，本发明化合物可用于治疗中枢神经系统病症以及从穿过BBB的能力获益的病症如某些眼部病症。此类病症可涉及神经组织的神经元变性或物理性损伤，包括而不限于，亨延顿氏病、帕金森氏病、阿兹海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，或多发性硬化症。Th17细胞是分泌IL-17、IL-21和IL-22的辅助CD4+T细胞的新型亚群。Th17细胞的促炎性活性在感染期间可能对宿主有益，但是不受控制的Th17功能已关联到并且活跃地牵涉到数种自身免疫性病状及急性和慢性移植物抗宿主病(GVHD)的发展，急性和慢性移植物抗宿主病(GVHD)是以由干细胞或骨髓接种物中存在的成熟T细胞介导的对靶标器官的选择性上皮损伤为特征的疾病。确实，在类风湿性关节炎(RA)和全身性红斑狼疮(SLE)患者的血清和活检组织中检测到高水平的IL-17，这与滑膜组织和疾病活动性遭到破坏有关。关节炎关节中IL-17的病理作用与它对促炎性细胞因子产生的刺激及T细胞和先天免疫细胞的募集增加相关联。而且，Th17细胞的数目在RA患者的外周血中显著增加，并且在用抗-CD3/CD28抗体离体刺激后在他们的PBMC的上清液中观察到升高浓度的IL-17。另外，在多发性硬化症(MS)患者中，髓磷脂反应性Th17细胞也富集并且产生大量的IL-22和IFN-γ。进一步地，与患有克罗恩氏病(CD)的相同受试者的健康区域相比，在受疾病所累的肠区域中检测到显著较高数目的IL-17+细胞。Th17细胞的发育和功能取决于特定细胞内信号传导通路的激活。类固醇受体型核受体RORγt在Th17细胞中选择性地表达并且似乎是IL-17产生所必需的。观察到IL-6、IL-21和IL-23经由STAT3依赖性机制介导RORγt的诱导。STAT3还与IL-17和IL-21启动子直接结合。除了RORγt和STAT3之外，干扰素调节因子4(IRF4)是Th17细胞分化所必需的，因为IRF4KO小鼠未能作出Th17应答，并且对自身免疫应答的形成有抵抗。最新研究已证明Rho激酶2(ROCK2)对IRF4的磷酸化调节小鼠中IL-17和IL-21的产生及自身免疫性的发展。根据本发明，通过rho激酶抑制靶向Th17(IL-17-分泌)细胞提供了治疗Th17细胞介导的疾病的方法，所述疾病包括但不限于人的自身免疫病症诸如RA、MS、SLE、牛皮癣和克罗恩病及GVHD。在本发明的实施方案中，Rho激酶抑制剂是式I化合物。在一些实施方案中，rho激酶抑制剂抑制ROCK1和ROCK2。在一些实施方案中，rho激酶抑制剂选择性地抑制ROCK2。对ROCK2的选择性抑制提供了对Th17细胞介导的疾病的治疗，并且减轻或防止与ROCK活性的完全抑制相关的毒性。调节性T细胞(Tregs)在对自身抗原的免疫耐受性的维持及对自身免疫应答的抑制方面起到关键作用，但是同时阻止对抗肿瘤细胞的有效免疫应答。确实，从患有诸如类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化(MS)的自身免疫疾病的患者的外周血分离的Tregs在抑制效应T细胞功能的能力方面显示出缺陷，同时Tregs的积累增加与许多癌症的不良预后有关。因而，Treg功能的水平影响有效免疫力与避免病理自身反应性之间的平衡。Tregs的发育和功能取决于特定信号转导通路的激活。TGF-β和IL-2激活在控制Treg抑制功能方面都起到至关重要的作用的Foxp3和STAT5转录因子的表达。另一方面，促炎性细胞因子通过上调STAT3磷酸化来抑制Foxp3表达。根据本发明，ROCK2(例如，与选择性ROCK2抑制剂如KD025，ROCK2特异性siRNA介导的ROCK2抑制一起)的药物抑制能够，但是ROCK1未能，导致人T细胞中的STAT3磷酸化、干扰素调节因子4(IRF4)和类固醇受体型核受体RORγt蛋白水平下调。因而，ROCK2抑制剂调节Treg功能。本发明提供了治疗具有血管生成成分的疾病和病症的方法和化合物。根据本发明，在某些实施方案中，此类疾病和病症通过给受试者施用有效量rho激酶抑制剂来进行治疗。在此类实施方案中，优选ROCK2抑制剂。在某些实施方案中，抑制剂为ROCK2选择性抑制剂。根据本发明，此类疾病和病症也可以通过施用有效量的抑制ROCK2并且可能具有ROCK2选择性的rho激酶抑制剂，及有效量的血管生成抑制剂来进行治疗。根据本发明，具有血管生成成分的眼部疾病和病症以这种方式被治疗。在一个实施方案中，本发明提供了治疗以\"干性”和\"湿性”形式出现的年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。AMD的\"湿性”形式由于异常血管生长(新生血管形成)而导致视力丧失。来自这些视网膜血管的出血、渗漏(leaking)和疤痕形成最终导致对光感受器造成不可逆的损伤。干性形式由视网膜色素上皮层的萎缩引起，其通过使眼睛中央部分中的光感受器(视杆细胞和视锥细胞)的丧失而导致视力丧失。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗脉络膜新生血管形成(CNV)的方法。脉络膜新生血管形成是新血管在脉络膜中生长穿过布鲁赫膜并侵入视网膜下间隙的过程，并且除其他原因外，它是年龄相关性黄斑变性、近视和眼创伤的症状。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗继发于视网膜分支静脉阻塞(BRVO)或视网膜中央静脉阻塞(CRVO)的黄斑水肿的方法。在其他实施方案中，待治疗疾病包括而不限于，视网膜新生血管形成、感染和非感染性的角膜新生血管形成、感染和非感染性的虹膜新生血管形成、葡萄膜炎、新生血管性青光眼，及早产儿视网膜病变(ROP)。治疗方法可以是预防性治疗，诸如以避免角膜移植后角膜新生血管形成，或者以调节小梁切除手术中的伤口愈合过程。这些疾病和病症可以被描述为具有血管生成成分。根据本发明，此类病症通过施用Rho激酶抑制剂，优选ROCK2选择性Rho激酶抑制剂，及血管生成抑制剂来治疗。因此，在一个此类实施方案中，疾病或病症为AMD，给需要AMD治疗的受试者施用能有效治疗AMD的量的ROCK2抑制剂。在另一个实施方案中，给受试者施用能有效治疗AMD的量的ROCK2抑制剂和血管生成抑制剂。在此类实施方案中，可以优选ROCK2选择性抑制剂。在一些实施方案中，血管生成抑制剂为VEGFR2拮抗剂。在某些此类实施方案中，VEGFR2拮抗剂与VEGF结合。在其他此类实施方案中，VEGFR2拮抗剂与VEGFR2结合。此类VEGFR2结合抑制剂包括与VEGFR2细胞外结构域结合的药剂，包括但不限于抗体及其VEGFR2结合片段，以及与VEGFR2的细胞内结构域相互作用并且阻断VEGFR2依赖性信号转导的激活的药剂。VEGFR2拮抗剂进一步包括与其他细胞成分相互作用从而阻断VEGFR2依赖性信号转导的药剂。在本发明的其他实施方案中，具有血管生成成分的其他眼部疾病和病症，诸如上面指出的那些，类似地进行治疗。根据本发明，ROCK抑制剂和血管生成抑制剂以能有效治疗或预防以过度血管生成为特征的病理病状的量施用给受试者。此类涉及例如血管形成和/或炎症的病状，包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、血管瘤、血管纤维瘤和牛皮癣。血管生成疾病的其他非限制性实例为早产儿视网膜病变(晶状体后纤维增生症(retrolental fibroplastic))、角膜移植排斥、与屈光手术并发症有关的角膜新生血管形成、与隐形眼睛并发症有关的角膜新生血管形成、与翼状胬肉和复发性翼状胬肉有关的角膜新生血管形成、角膜溃疡疾病和非特异性眼部表面疾病、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化症、重症肌无力、克罗恩病、自身免疫性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、急性胰腺炎、异体排异、过敏性炎症、接触性皮炎和迟发型超敏反应、炎症性肠病、感染性休克、骨质疏松、骨关节炎、由神经元炎症诱导的认知缺陷、Osler-Weber综合征、再狭窄，及真菌、寄生虫和病毒感染，包括巨细胞病毒感染。本发明提供了全-ROCK抑制剂(即，抑制ROCK1和ROCK1的化合物)以及具有亚型选择性的ROCK抑制剂。如上面所讨论，在本发明的某些实施方案中，可以优选ROCK2选择性抑制剂。例如，一项研究观察到，与非肿瘤性肝(non-timorous liver)相比较ROCK2在肝细胞癌中经常过度表达，而ROCK1表达未改变。可得益于ROCK2选择性抑制剂的治疗的其他癌症包括但不限于，结肠癌和膀胱癌。相比之下，已观察到ROCK1表达水平在乳腺肿瘤中较高。任何癌症都可被测试以确定是否存在ROCK1和/或ROCK2的过度表达并可以因此进行治疗。在某些实施方案中，ROCK1和ROCK2亚型在调节某些下游靶标方面显示出相似性并且这两个亚型似乎都不占优势。在此类情况下，可以优选全-ROCK抑制剂。在另一方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，它包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的一种或多种式I化合物。如在下面详细描述的，本发明药物组合物可以被专门地配制成以固体或液体形式施用，包括适于下面施用的那些：(1)口服施用，例如，灌服剂(水性或非水性溶液或混悬液)，片剂，例如目标用于颊、舌下和全身吸收的那些，大丸剂，粉剂，颗粒剂，应用于舌的糊剂；(2)胃肠外施用，例如，通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射来进行施用，例如为无菌溶液或混悬液，或缓释制剂；(3)局部施用，例如，为霜剂、膏剂，或应用于皮肤的控释贴剂或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内施用，例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下施用；(6)眼施用；(7)经皮施用；或(8)鼻施用。短语\"药学上可接受的”在本文用于指在合理医学判断的范围内，适于与人类和动物的组织接触而会产生毒性、刺激、变应性反应或其他问题或并发症并同合理益处/风险比相适应的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用的短语\"药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如，润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，或硬脂酸)，或在将主题化合物从一个器官或机体的一部分携带或转运到另一个器官或机体的另一部分时所涉及的溶剂包封材料。每种载体在与该制剂的其他成分可相容的意义上必须是\"可接受的”并且不会对患者产生损害。一些可作为药学上可接受载体的材料的实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可豆脂和栓剂蜡类；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗的盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲的溶液；(21)聚酯类、聚碳酸酯类和/或聚酐类；及(22)用于药物制剂的其他无毒的可相容的物质。如上所述，本发明化合物的某些实施方案可以包含碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，因此，它们能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语\"药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的无机酸和有机酸加成盐。这些盐可以在施用溶媒中或在剂型制造过程中原位制备，或者可以通过单独地使游离碱形式的纯化的本发明化合物与适宜的有机酸或无机酸进行反应，并在后续纯化期间分离出由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见，例如，Berge等″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.(1977)66：1-19)。主题化合物的药学上可接受的盐包括所述化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如，来自无毒有机酸或无机酸的盐。例如，此类常规无毒盐包括得自无机酸的那些盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸(salicyclic)、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸(isothionic acid)等。在其他情况下，本发明化合物可含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语\"药学上可接受的盐”指的是本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在施用溶媒中或在剂型制备过程中原位制备，或者可以通过单独地使游离酸形式的纯化化合物与适宜的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨，或者与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺进行反应而制备。代表性碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见，例如，Berge等，同上)。在所述组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、a-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。本发明制剂包括那些适用于口服、鼻、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外施用的制剂。该制剂可以方便地以单位剂型的形式存在并且可以以药学领域熟知的任何方法来制备。可以与载体材料混合从而制得单一剂型的活性成分的量将取决于被治疗的宿主、特定的施用方式。可以与载体材料组合从而制得单一剂型的活性成分的量一般为所述化合物产生治疗效果的量。一般而言，在100％计量方式中，该量的范围为约0.1％至约99％的活性成分，优选为约5％至约70％，最优选为约10％至约30％。在某些实施方案中，本发明制剂包含赋形剂及本发明化合物，所述赋形剂选自由以下组成的组：环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如胆酸)以及聚合载体(例如聚酯和聚酐)。在某些实施方案中，前述制剂使得本发明化合物可以口服地生物利用。制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分混合的步骤。一般而言，该制剂如下进行制备：将本发明化合物与液体载体或微粉化的固体载体或它们两者一起均匀、密切混合，然后，如果需要的话，使该产品成形。适于口服施用的本发明制剂可以为胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒剂形式，或者为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或者为水包油或油包水乳液剂，或者为酏剂或糖浆剂，或者为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)和/或为漱口剂等，每种各自包含预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物还可以以大丸剂、干药糖剂(electuary)或糊剂的形式施用。在用于口服施用的本发明固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣剂、粉剂、颗粒剂、含片(trouches)等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何以下物质混合在一起：(1)填充剂或膨胀剂，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物和表面活性剂，如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和皂土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸以及其混合物；(10)着色剂；以及(11)控释剂，如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述的药物组合物还可以含有缓冲剂。使用诸如乳糖(lactose)或乳糖类(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂，相似类型的固体组合物也可以被用作软和硬壳明胶胶囊剂中的填充剂。片剂可以通过任选与一种或多种辅助成分一起进行压制或模塑来进行制备。压制片可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模塑片可以通过在适宜的机器中对用惰性稀释剂润湿了的粉状化合物的混合物进行模塑来制备。本发明药物组合物的片剂和其他固体剂型，如糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可以任选地划有刻痕或者可以被制备成带有包衣和壳，如肠包衣及药物调配领域熟知的其他包衣。还可以使用例如用于提供所需释放谱的各种比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球将它们调配成使得其中的活性成分缓慢或受控释放。它们可以被调配成迅速释放的形式，例如，冷冻干燥形式。它们可以通过例如下列方法灭菌：用截留细菌的滤器进行过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可以在临使用前被溶解于无菌水或其他一些可注射无菌基质中。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以是仅在或者优选在胃肠道的某些部位任选以延迟方式释放所述一种(多种)活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。所述的活性成分还可以为微囊化形式，如果适当的话，可以含有一种或多种上述赋形剂。用于本发明化合物口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分外，该液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可以含有佐剂，如润湿剂、乳化剂和混悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。除所述的活性化合物外，混悬液还可以含有混悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯类、微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以为栓剂的形式，所述栓剂可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种适宜的无刺激性的赋形剂或载体混合进行制备，所述的赋形剂或载体包含例如可可豆脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且所述栓剂在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此，将在直肠或阴道腔内熔化并释放出活性化合物。适于阴道施用的本发明制剂还包括含有本领域已知的适宜的此类载体的阴道栓、棉塞(tampons)、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。本发明化合物的用于局部或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体，以及与任何防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。除本发明活性化合物外，膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可以含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌，或它们的混合物。除本发明化合物外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常用推进剂，例如氯氟烃类和挥发性的未被取代的烃类，如丁烷和丙烷。透皮贴剂具有可以使本发明化合物以受控形式递送至机体的额外优点。此类剂型可以通过将所述化合物溶解或分散于适宜的介质中来制备。还可以用吸收促进剂来增加所述化合物通过皮肤的通量。可以通过提供控速膜或者将所述的化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制此类通量的速率。眼用制剂、眼用膏剂、粉剂、溶液剂等也被考虑为在本发明的范围之内。适于胃肠外施用的本发明药物组合物含有一种或多种本发明化合物，以及与其结合在一起的一种或多种药学上可接受的无菌的等渗的水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳液，或无菌粉末，该粉末可以在即将使用前被重构到可注射的无菌溶液或分散体中，其可以含有糖类、醇类、抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、可使得所述制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。可用在本发明药物组合物中的适宜的水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及它们的适宜的混合物、植物油如橄揽油，以及可注射的有机酯类如油酸乙酯。适宜的流动性可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散体的情况中通过维持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂来维持。这些组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗细菌和抗真菌剂，例如尼泊金酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等可以确保防止微生物对主题化合物的影响。在所述的组合物中包含等渗剂，如糖类、氯化钠等也可能是期望的。此外，可以通过引入延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。在一些情况下，为了延长药物的作用，期望减缓药物自皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体混悬液来实现。药物的吸收率将取决于其溶出速率，而溶出速率又可取决于晶体大小和晶形。替代地，可以通过将药物溶解或混悬于油性溶媒中来延迟胃肠外施用的药物形式的吸收。可注射的储库形式可以通过形成主题化合物在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例以及所用特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。当本发明化合物作为药物被施用给人和动物时，它们可以以其本身的形式或者药物组合物的形式施用，所述组合物含有例如0.1％至99％(更优选10％至30％)的活性成分以及与其相结合的药学上可接受的载体。本发明制剂可以口服、肠胃外、局部或直肠给予。它们当然以适于每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊剂形式，通过注射剂、吸入剂、洗眼剂、膏剂、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或膏剂局部施用；以及通过栓剂直肠施用。优选口服施用。如本文所用的短语\"胃肠外施用(parenteral administration)”和\"胃肠外施用(administered parenterally)”是指除肠内和局部施用之外的施用方式，通常是通过注射施用，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内及胸骨内注射和输注。如本文所用的短语\"全身性施用(systemic administration)”、\"全身性施用(administered systemically)”、\"外周施用(peripheral administration)”和\"外周施用(administered peripherally)”是指化合物、药物或其他材料的除直接进入中枢神经系统之外的施用，该施用使得所述化合物、药物或其他材料进入患者的系统并从而经受代谢和其他类似过程，所述施用例如皮下施用。这些化合物可以通过任何合适的施用途径施用至人和其他动物用于治疗，包括口服施用、鼻施用，如通过喷雾剂施用、直肠施用、阴道内施用、肠胃外施用、脑池内施用和局部施用，如通过粉剂、膏剂或滴剂施用，包括经颊施用和舌下施用。不管所选择的施用途径如何，可以以适宜的水合物形式使用的本发明化合物，和/或本发明药物组合物均可以通过本领域技术人员已知的常规方法调配成药学上可接受的剂型。可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得对于特定患者、组合物和施用方式而言可有效达到期望治疗反应而不会对患者产生毒性的活性成分的量。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所用特定化合物的排泄或代谢速率，吸收速率和程度，治疗的持续时间，与所用特定化合物联用的其他药物、化合物和/或材料，被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康及之前的医疗史，以及医学领域熟知的类似因素。具有本领域普通技能的医师或兽医可以容易地确定并开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以比为达到预期治疗效果所需的剂量水平低的剂量水平作为在药物组合物中使用的本发明化合物的起始剂量，然后逐渐增加剂量直至获得期望的效果。一般而言，本发明化合物的适宜日剂量将是作为能有效产生治疗效果的最低剂量的化合物量。此类有效剂量一般将取决于上面描述的因素。一般地，当用于所指示的镇痛效果时，本发明化合物对于患者的口服、静脉内、脑室内和皮下剂量的范围将为约0.0001mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天。在某些实施方案中，每天、每隔一天、每隔两天、每隔三天、一周一次、一周两次、一周三次，或每隔两周一次地给受试者施用一剂化合物或组合物。如果期望，活性化合物的有效日剂量可以作为在一天中以适宜的时间间隔分别施用的二、三、四、五、六或更多个亚剂量来施用，任选地以单位剂型施用。在一些实施方案中，施用一剂(多剂)化合物或组合物，持续2天、3天、5天、7天、14天，或21天。在某些实施方案中，施用一剂化合物或组合物，持续1个月、1.5个月、2个月、2.5个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。提供上述施用方案仅为了说明的目的，而不应视为限制。本领域技术人员将容易理解所有剂量都在本发明的范围内。虽然本发明化合物可以单独地施用，但是优选将本发明化合物作为药物制剂(组合物)施用。接受这种治疗的患者是任何有需要的动物，一般包括灵长类动物，特别是人和其他哺乳动物如马、牛、猪和羊；以及家禽和宠物。本发明化合物可以以其本身或者以与药学上可接受的载体的混合物形式施用，并且还可以与抗微生物剂诸如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类和糖肽类联合施用。因此，联合治疗包括以下述方式序贯、同时和分别施用活性化合物，即当施用随后的化合物时，首先施用的活性化合物的治疗效果尚未完全消失。本发明活性化合物在动物饲料中的添加优选通过制备含有有效量活性化合物的合适的饲料预混合物并将预混合物掺入到完全日粮中来完成。替代地，可将含有活性成分的中间浓缩物或饲料添加剂掺合到饲料中。可用于制备并施用此类饲料预混合物及完全日粮的方式描述在参考书(诸如″Applied AnimalNutrition″，W.H.Freedman and CO.，San Francisco，U.S.A.，1969或″Livestock Feedsand Feeding″O and B books，Corvallis，Ore.，U.S.A.，1977)中。可采用微乳化技术改善亲脂性(水不溶性的)药剂的生物利用度。实例包括Trimetrine(Dordunoo，S.K.等，Drug Development and Industrial Pharmacy，17(12)，1685-1713，1991)和REV 5901(Sheen，P.C.等，J Pharm Sci 80(7)，712-714，1991)。除了其他优点以外，微乳化通过优先使得吸收至淋巴系统而不是循环系统，由此绕过肝脏并阻止化合物在肝胆循环中遭到破坏，从而提供了改进的生物利用度。在本发明的一方面，所述制剂含有由本发明化合物和至少一种两亲性载体形成的胶束，其中胶束的平均直径小于约100nm。较优选的实施方案提供了平均直径小于约50nm的胶束，甚至更优选的实施方案提供了平均直径小于约30nm，或甚至小于约20nm的胶束。虽然将所有合适的两亲性载体都考虑在内，但目前优选的载体一般为具有公认安全(Generally-Recognized-as-Safe，GRAS)地位，可溶解本发明化合物并且在溶液与复杂水相(诸如见于人类胃肠道中的复杂水相)接触的后期阶段将其微乳化的那些载体。通常，满足这些要求的两亲性组分具有2-20的HLB(亲水亲脂平衡)值，并且它们的结构含有在C-6至C-20范围内的直链脂肪族基团。实例是聚乙二醇化脂肪酸甘油酯类和聚乙二醇类。特别优选的两亲性载体是饱和与单不饱和的聚乙二醇化(polyethyleneglycolyzed)脂肪酸甘油酯，如从完全或部分氢化的各种植物油获得的那些。此类油可有利地由三脂肪酸甘油酯、二脂肪酸甘油酯和单脂肪酸甘油酯及相应脂肪酸的二和单聚乙二醇酯组成，其中特别优选包括癸酸4-10％、癸酸3-9％、月桂酸40-50％、肉豆蔻酸14-24％、棕榈酸4-14％和硬脂酸5-15％的脂肪酸组合物。另一种有用的类别的两亲性载体包括用饱和或单不饱和脂肪酸部分酯化的山梨醇和/或山梨糖醇(SPAN-系列)或相应乙氧基化类似物(TWEEN-系列)。特别考虑了可商购获得的两亲性载体，包括Gelucire系列、Labrafil、Labrasol或Lauroglycol(全都由Gattefosse Corporation，Saint Priest，France制造并分销)，PEG-单-油酸酯、PEG-二-油酸酯、PEG-单-月桂酸酯和二-月桂酸酯、卵磷脂、聚山梨酯80等(由美国和全球的许多公司制造并分销)。适用于本发明的亲水性聚合物是容易溶于水、可与囊泡形成脂质共价连接并且在体内能被耐受而没有毒性作用(即，可生物相容)的那些。合适的聚合物包括聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(也称为聚交酯)、聚乙醇酸(也称为聚乙醇酸交酯)、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，及聚乙烯醇。优选的聚合物是具有约100或120道尔顿至约5,000或10,000道尔顿、更优选约300道尔顿至约5,000道尔顿的分子量的那些。在特别优选的实施方案中，聚合物是具有约100至约5,000道尔顿分子量、更优选具有约300至约5,000道尔顿分子量的聚乙二醇。在特别优选的实施方案中，聚合物是750道尔顿的聚乙二醇(PEG(750))。本发明中使用的聚合物具有与标准聚乙二醇化技术中使用的5000道尔顿或更高的大MW相比显著较小的分子量，大约100道尔顿。聚合物还可以通过其中的单体数定义；本发明的优选实施方案利用至少约3个单体的聚合物，诸如由3个单体组成的PEG聚合物(约150道尔顿)。可适用于本发明的其他亲水聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲噁唑啉(polymethoxazoline)、聚乙基噁唑啉(polyethyloxazoline)、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺以及衍生的纤维素诸如羟甲基纤维素或羟乙基纤维素。在某些实施方案中，本发明制剂包括选自由以下组成的组的可生物相容的聚合物：聚酰胺类、聚碳酸酯类、聚烯烃类、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物、聚乙烯聚合物、聚乙醇酸交酯、聚硅氧烷类、聚氨基甲酸酯类及其共聚物、纤维素类、聚丙烯、聚乙烯类、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酐类、聚(原)酯类、聚(丁酸)(poly(butic acid))、聚(戊酸)、聚(交酯-共-己内酯)、聚糖类、蛋白质类、聚透明质酸类、聚氰基丙烯酸酯类，以及其掺合物、混合物或共聚物。本发明制剂的释放性质取决于包封(encapsulating)材料、被包封药物的浓度以及释放改性剂的存在。例如，释放可被操控成pH依赖的，例如，使用仅在低pH下如在胃中，或者在较高pH下如在肠中释放的pH敏感性包衣。可以使用肠溶衣来阻止释放发生，直到通过胃之后。可以使用多层包衣或包封在不同材料内的氨腈混合物来获得这样的释放：开始在胃中释放，随后较晚地在肠中释放。还可以通过引入盐或成孔剂操控释放，所述盐或成孔剂可以增加水吸收或药物通过扩散从胶囊的释放。调节药物溶解度的赋形剂也可以用于控制释放速率。还可以掺入促进基质降解或从基质的释放的试剂。可将它们添加到药物中，作为单独的相(即，作为微粒)添加，或者可以根据化合物将它们共同溶解在聚合物相中。在所有情况下，该量应该介于0.1％至30％(w/w聚合物)之间。降解促进剂的类型包括无机盐，如硫酸铵和氯化铵；有机酸，如柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸；无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸锌和氢氧化锌；以及有机碱，如硫酸鱼精蛋白、精胺、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺；以及表面活性剂，如和将微观结构加至基质中的成孔剂(即，水溶性化合物，诸如无机盐和糖类)作为微粒加入。范围应该为介于1％与30％(w/w聚合物)之间。还可通过改变颗粒在肠中的停留时间来操控吸收。这可以，例如，通过用粘膜粘附聚合物包被颗粒或者通过选择粘膜粘附聚合物作为包封材料来实现。实例包括具有游离羧基基团的大多数聚合物，诸如壳聚糖、纤维素，尤其是聚丙烯酸酯(如本文使用的聚丙烯酸酯是指包括丙烯酸酯基团和经修饰的丙烯酸酯基团如氰基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物)。提供上面描述的施用方案仅仅是为了说明的目的，而不应视为限制。本领域技术人员将容易理解所有剂量都在本发明的范围内。本发明化合物可有利地与第二药剂一起施用给需要它的患者。当rho激酶抑制剂与第二药剂一起施用时，rho激酶抑制剂和第二药剂可以序贯或伴随施用。序贯是指一种药剂施用一段时间，接着施用第二药剂，接着可以施用第一药剂。当序贯施用药剂时，水平或一种药剂(the level or one agent)在施用第二药剂时可能不能维持在治疗有效的水平，反之亦然。伴随是指第一和第二药剂根据这样的计划表施用，该计划表使得即使这两种药剂不是同时施用，也能将这两种药剂维持在实质上治疗有效的水平。每种药剂可以以单剂量或多次剂量施用，并且该剂量可以按任何计划表施用，包括而不限于，每日两次、每日一次、每周一次、每隔两周一次，及每月一次。本发明还包括辅助施用。辅助施用是指除了已被施用用于治疗疾病或疾病症状的第一药剂之外还向患者施用第二药剂。在一些实施方案中，辅助施用涉及向第一药剂的施用不足以治疗疾病或疾病症状的患者施用第二药剂。在其他实施方案中，辅助施用涉及给其疾病已通过施用第一药剂有效治疗的患者施用第二药剂，期望辅助治疗能够改善该治疗的结果。在一些实施方案中，施用第一和第二药剂的效果是协同的。在一些实施方案中，第一和第二药剂的施用与单独施用其中一种药剂相比较阻止或延长复发时间。在一些实施方案中，第一和第二药剂的施用允许降低第一和第二药剂的剂量和/或施用频率。在本发明实施方案中，将本发明rho激酶抑制剂和抗瘤形成药剂施用给需要它的受试者。在另一个实施方案中，将本发明rho激酶抑制剂和血管生成抑制剂施用给需要它的受试者。在另一个实施方案中，将本发明rho激酶抑制剂与抗炎剂施用给需要它的受试者。在又一个实施方案中，施用本发明rho激酶抑制剂与免疫抑制剂。第二药剂可以是而不限于小分子、抗体或其抗原结合片段，或辐射。抗瘤形成药剂包括而不限于，细胞毒性化疗剂、靶向小分子和生物分子，及辐射。可与本发明rho激酶抑制剂一并施用用于肿瘤学治疗的化合物和药剂包括以下：伊立替康、依托泊苷、喜树碱、5-氟尿嘧啶、羟基脲、他莫昔芬、紫杉醇、卡培他滨、卡铂、顺铂、博来霉素、达托霉素(dactomycin)、吉西他滨、多柔比星、道诺霉素(danorubicin)、环磷酰胺和放射线疗法，放射线疗法可为体外照射(例如体外放射治疗(EBRT))或体内照射(例如近距放射疗法(BT))。靶向小分子和生物分子包括而不限于，信号转导通路成分的抑制剂，如酪氨酸激酶调节剂和受体酪氨酸激酶抑制剂，及与肿瘤特异性抗原结合的药剂。实例包括表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂，包括吉非替尼、埃罗替尼和西妥昔单抗、HER2抑制剂(例如，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗emtansine(曲妥珠单抗-DM1；T-DM1)和帕妥珠单抗)、抗VEGF抗体和片段(例如，贝伐单抗)、抑制CD20的抗体(例如，利妥昔单抗、替伊莫单抗)、抗VEGFR抗体(例如，雷莫芦单抗(ramucirumab)(IMC-1121B)、IMC-1C11和CDP791)、抗PDGFR抗体，及伊马替尼。小分子激酶抑制剂可对特定酪氨酸激酶有特异性或者可以是两种或更多种激酶的抑制剂。例如，化合物N-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3aR，6aS)-2-甲基八氢环戊烷[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(也称为XL647、EXEL-7647和KD-019)是包括EGFR、EphB4、KDR(VEGFR)、Flt4(VEGFR3)和ErbB2在内的数种受体酪氨酸激酶(RTK)的体外抑制剂，并且还是牵涉到导致肿瘤对某些TKI无反应性的通路的SRC激酶抑制剂。在本发明实施方案中，对有需要的受试者的治疗包括施用式I的rho激酶抑制剂和施用KD-019。达沙替尼(BMS-354825；Bristol-Myers Squibb，New York)是另一种口服生物可利用的ATP位点竞争性Src抑制剂。达沙替尼还靶向Bcr-Abl(FDA批准用于患有慢性髓性白血病(CML)或费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴母细胞性白血病(ALL)的患者)以及c-Kit、PDGFR、c-FMS、EphA2和Src家族激酶。Src和Bcr-Abl的两种其他口服酪氨酸激酶抑制剂是博舒替尼(SKI-606)和塞卡替尼(AZD0530)。根据本发明，可将血管生成抑制剂与本发明化合物联合施用给受试者。血管生成抑制剂包括抑制新血管生长的任何物质。例如，血管生成抑制剂包括VEGF、PlGF和VEGF受体的拮抗剂，包括本文所公开的抗体。抑制剂是指生物过程的抑制剂或靶标的抑制剂。在这方面，血管生成抑制剂是减轻血管生成的药剂。Rho激酶抑制剂是抑制Rho激酶的固有活性或阻断Rho激酶的相互作用的药剂，如ATP结合的竞争性抑制剂。拮抗剂是指降低或抑制与靶标相关的细胞的活性或功能的物质。例如，VEGF拮抗剂降低或阻断与VEGF相关的细胞的功能。VEGF拮抗剂可通过与VEGF结合并阻断它与其受体结合而作用于VEGF，和/或可作用于牵涉到VEGF介导的信号转导的另一种细胞成分。类似地，VEGFR2拮抗剂是这样的药剂，其通过与VEGFR2结合并阻断配体与VEGFR2底物的结合或相互作用而降低或阻断VEGFR2介导的信号转导，或者作用于另一种细胞成分从而降低或阻断VEGFR2介导的信号转导。因而，血管生成抑制剂包括本文列出的抗VEGFR2抗体(表1、表2、图10)，以及，非限制性地，VEGF、VEGFR1、VEGFR2、PDGF、PDGFR-β、神经纤毛蛋白-1(NRP1)，及补体的拮抗剂。本发明提供了抗VEGFR2抗体，包括编码此类抗体的核酸和包含此类抗体的组合物。在一个实施方案中，本发明提供了分离的抗体重链可变区，其包含CDR-1H、CDR-2H和CDR-3H序列，其中：(i)CDR-1H序列为GFTFSWYX1MX2(SEQ ID NO：185)，其中X1为V或I，X2为G或L，(ii)CDR-2H序列为SIX1X2SGGX3TX4YADSVKG(SEQ ID NO：186)，其中X1为Y或G，X2为P或S，X3为A或F，X4为N或D，以及(iii)CDR-3H序列为GNYFDY(SEQ ID NO：3)或GLAAPRS(SEQ ID NO：11)。在一个实施方案中，本发明提供了分离的轻链可变区，其包含CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中(i)CDR-L1序列为X1GX2X3LX4X5X6X7X8S(SEQ ID NO：187)，其中X1为S、Q或T，X2为D、E或Q，X3为K、S、N、I或A，X4为G或R，X5为D、S、H、E或N，X6为E、Y、Q、R或N，X7为Y、F或S，X8为A或S，或者SGSX1SNX2X3X4X5X6X7X8(SEQ ID NO：188)，其中X1为S或T，X2为I或L，X3为E或G，X4为T、S或N，X5为N或Y，X6为T、P、A或Y，X7为V或L，X8为N、I或Y，或者X1GX2SX3DX4GX5YDYVS(SEQ ID NO：189)，其中X1为A或T，X2为S或T，X3为H、S或N，X4为I或V，X5为S或A，(ii)CDR-L2序列为X1X2X3X4X5PS(SEQ ID NO：190)，其中X1为Q、D、T、Y、S或A，X2为D、N、S、T或V，X3为D、N、S、T或Y，X4为Q、K、N或L，X5为R或L，以及(iii)其中CDR-L3序列为QX1WX2X3X4X5X6X7X8(SEQ ID NO：191)，其中X1为A或T，X2为D或G，X3为R或非氨基酸，X4为S、F或N，X5为S、T或N，X6为S、T或P，X7为A、V、L、I或Y，X8为V或L，或者AX1WDDX2LX3X4X5X6(SEQ ID NO：192)，其中X1为A、S或T，X2为N或S，X3为N、I或G，X4为G或S，X5为P、W或V，X6为V或L，或者MYSTITX1LL(SEQ ID NO：193)，其中X1为A或T。在一个实施方案中，本发明提供了分离的轻链可变区，其包含CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3，其中(i)CDR-L1序列为RASX1X2X3X4X5X6X7YX8X9(SEQ ID NO：194)，其中X1为Q、E或H，X2为S、R或N，X3为V、I或L，X4为S、R、G或N，X5为S或N，X6为S、N、W或D，X7为G或非氨基酸，X8为L或F，X9为A、G、M或S，(ii)CDR-L2序列为GASX1RAT(SEQ ID NO：195)，其中X1为S、T、I或N，以及(iii)CDR-L3序列为QQX1X2X3X4X5X6X7X8(SEQ ID NO：196)，其中X1为F或Y，X2为D、G或Y，X3为S、T或N，X4为S、L或W，X5为P或非氨基酸，X6为P或T，X7为L、I、V、P、W或Y，X8为T或S。在本发明实施方案中，提供了抗体，其包含含有一、二、三、四、五或六个轻链可变结构域的重链可变结构域及上面列出的重链可变结构域CDR序列。提供了VEGFR2结合抗体序列的非限制性实例。如本文所描述，从人Fab噬菌体展示文库中，鉴定出与人VEGFR2结合、阻断配体VEGFA与hVEGFR2结合并抑制VEGFA刺激的VEGFR2磷酸化和下游信号转导的两种中和抗体。表1给出所述抗体的CDR和抗体可变结构域的氨基酸序列。Mab 101和Mab 102的Kd分别为约6.6mM和1.7nM。用κ轻链基因(κ文库)和λ轻链基因(λ文库)将Mab 101的重链重新排列(reshuffle)。通过针对人VEGFR2和小鼠VEGFR2二者淘选λ文库而发现20种独特λ轻链变体。通过针对人VEGFR2和小鼠VEGFR2淘选κ文库而发现22种独特κ轻链变体。表2给出轻链的CDR和可变结构域的氨基酸序列。Mab 105、106和107的KD增大约10倍(分别为0.24nM、0.22nM和0.12nM)。本发明提供了分离的VEGFR2抗体，及其VEGFR2结合片段，其包含选自表1和表2中列出的序列的一、二或三个重链CDR及一、二或三个轻链CDR。在本发明抗体中，当多于一个CDR选自表1和表2中给出的序列时，不同的CDR不必选自这些表中给出的相同单克隆抗体，但是可以选自该表中给出的两个或更多个抗体可变结构域。具体实施方案包括但不限于以下。在本发明实施方案中，分离的VEGFR2抗体包含具有SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ IDNO：3的一、二，或三个重链CDR。在本发明实施方案中，所述抗体包含具有SEQ ID NO：5、SEQID NO：6和SEQ ID NO：7的一、二，或三个轻链CDR。在另一个实施方案中，所述抗体包含具有如表1或2中列出的序列的一、二，或三个轻链CDR。非限制性实例包括轻链可变区，其包含SEQ ID NO：25、SEQ ID NO：26和SEQ ID NO：27中的一个或多个、SEQ ID NO：29、SEQ ID NO：30和SEQ ID NO：31中的一个或多个、SEQ ID NO：33、SEQ ID NO：34和SEQ ID NO：35中的一个或多个。在某些实施方案中，VEGFR2抗体包含含有SEQ ID NO：4或SEQ ID NO：12的重链可变结构域。在某些实施方案中，VEGFR2抗体包含含有SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：16、SEQ IDNO：27、SEQ ID NO：31或SEQ ID NO：35的轻链可变结构域。在某些实施方案中，所述抗体包含上述重链可变结构域之一和上述轻链可变结构域之一。在某些实施方案中，VEGFR2抗体或其结合片段包含一个或多个CDR或者一个或多个可变结构域，其具有与表1、2或3中列出的CDR和可变结构域序列有至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性的氨基酸序列。在某些实施方案中，本发明抗体具有与本文所公开的CDR氨基酸相同的CDR氨基酸，及具有至少85％、至少90％、至少95％的同一性的框架。\"同一性”是指两个氨基酸或核酸序列共有的相同位置的数目或百分比，将需要被引入用于对两个序列进行最佳比对的空位数目和每个空位的长度考虑在内。\"实质上同一的”是指这样的氨基酸序列，它的差异仅在于保守性氨基酸置换，例如，用一种氨基酸置换相同类别的另一种氨基酸(例如，缬氨酸置换甘氨酸、精氨酸置换赖氨酸等)，或者差异仅在于位于不破坏蛋白质功能的氨基酸序列的位置处的一个或多个非保守性置换、缺失或插入。优选地，该氨基酸序列与另一个氨基酸序列具有至少80％、更优选至少85％，最优选至少90％的相似性。用于确定序列相似性的方法和计算机程序是公开可用的，包括但不限于，GCG程序包(Devereux等，Nucleic Acids Research 12：387，1984)、BLASTP、BLASTN、FASTA(Altschul等，J.Mol.Biol.215：403(1990))，及ALIGN程序(2.0版)。熟知的Smith Waterman算法也可以用于确定相似性。公众可从NCBI和其他来源(BLAST Manual，Altschul等，NCBINLM NIH，Bethesda，Md.20894；BLAST 2.0在http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/上)获得BLAST程序。在比较序列时，这些方法考虑了各种置换、缺失和其他修饰。保守性置换通常包括在以下组内的置换：甘氨酸、丙氨酸；缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸；天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；丝氨酸、苏氨酸；赖氨酸、精氨酸；以及苯丙氨酸、酪氨酸。本发明某些实施方案涉及VEGFR2结合抗体片段的用途。Fv是含有包括所有六个高变环(hypervariable loop，CDR)在内的完全重和轻链可变结构域的最小片段。缺少恒定结构域，可变结构域是非共价缔合的。可使用允许VH和VL结构域缔合形成抗原结合位点的接头将重链和轻链连接成单一多肽链(\"单链Fv”或\"scFv”)。在本发明实施方案中，接头是(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)3。因为scFv片段缺少全抗体的恒定结构域，因此它们比全抗体小许多。scFv片段也不含有与其他生物分子之间的正常重链恒定结构域相互作用，这在某些实施方案中可能是不期望的。也可以使用含有VH，VL，及任选存在的CL、CHl或其他恒定结构域的抗体的片段。通过木瓜蛋白酶消化产生的抗体的单价片段称作Fab并且缺少重链铰链区。通过木瓜蛋白酶消化产生的称作F(ab’)2的片段保留了重链铰链并且是二价。此类片段也已重组产生。许多其他有用的抗原结合抗体片段在本领域中是已知的，并且包括而不限于，双链抗体、三链抗体、单结构域抗体，及其他单价和多价形式。本发明进一步提供了多价抗原结合蛋白，其可以为，而不限于，抗体、其抗原结合片段，及包含抗体的抗原结合部分的全部或一部分的蛋白的形式。多价抗原结合蛋白可以是单特异性的、双特异性的或多特异性的。术语特异性是指特定分子可与其相结合的不同类型的抗原决定簇的数目。如果免疫球蛋白分子仅与一种类型的抗原决定簇结合，则该免疫球蛋白分子是单一特异性的。如果免疫球蛋白分子与不同类型的抗原决定簇结合，则该免疫球蛋白分子是多特异性的。例如，双特异性多价单链抗体允许识别两个不同类型的表位。这两个表位都可以在相同抗原(例如VEGFR2)上。替代地，一个表位可以在一个抗原(例如VEGFR2)上，第二表位可以在不同抗原上。在一个实施方案中，多价单链抗体包括连接至可变重链片段的可变轻链片段(类似于scFv)，其通过另一种肽接头进一步连接至至少一个其他抗原结合结构域。通常，肽接头由约15个氨基酸残基组成。在优选的实施方案中，VL和VH结构域的数目是等同的。例如，二价单链抗体可由如下表示：VL-L1-VH-L2-VL-L3-VH或VL-L1-VH-L2-VH-L3-VL或VH-L1-VL-L2-VH-L3-VL或VH-L1-VL-L2-VL-L3-VH。三价或更高价的多价单链抗体具有通过另外的肽接头接合至二价单链抗体的一个或多个抗体片段。三价单链抗体的一个实例为：VL-L1-VH-L2-VL-LI-VH-L2-VL-LI-VH。两种单链抗体可以组合形成双链抗体，也称为二价抗体。双链抗体具有两条链。双链抗体的每条链包括通过具有约5-10个氨基酸残基的短接头，例如(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)、(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)2连接至VL结构域的VH结构域。此类接头足够短从而阻止同一链上的结构域之间的链内配对，从而驱使不同链上的互补结构域之间的链间配对，并且重新创建两个抗原结合位点。双链抗体结构是刚性且紧凑的，其中抗原结合位点处在该分子的对立的两端。双链抗体可以是单特异性或双特异性的。三种单链抗体可以组合形成三链抗体，也称为三价三聚体。在一些实施方案中，通过使VL或VH结构域的羧基末端与VH或VL结构域的氨基末端直接融合，即不利用任何接头序列构建三链抗体。三链抗体具有三个Fv头，其中多肽以环状的头尾相接的方式排列。三链抗体分子的可能构象是平面的，其中三个结合位点以彼此成120度角的方式处在一个平面内。三链抗体可以是单特异性、双特异性或三特异性的。应理解，为预防或治疗目的用在哺乳动物中的本发明抗VEGFR2抗体将以另外包含药学上可接受的载体的组合物形式施用。合适的药学上可接受的载体包括例如，水、盐水、磷酸缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等，以及其组合中的一种或多种。药学上可接受的载体可进一步包含增强所述抗体的贮藏寿命或有效性的较少量辅助物质如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂。如本文所陈述的，本发明提供了rho激酶抑制剂与血管生成抑制剂的一起施用。因此，本发明VEGFR抗体可与任何rho激酶抑制剂一起施用，所述的任何rho激酶抑制剂包括但不限于本文公开的那些、以引用的方式并入本文的WO 2014/055996、WO 2014/055999和WO2006/105051中公开的化合物。本发明抗VEGFR-2抗体可与靶向VEGF的药剂一起施用。VEGF结合剂的非限制性实例包括VEGF抗体和VEGF捕获剂(trap)(即，VEGF受体的配体结合结构域)。一般而言，VEGF捕获剂是包含一种或多种VEGF受体蛋白的VEGF结合结构域的蛋白。VEGF捕获剂包括而不限于，可溶性VEGFR-1、可溶性神经纤毛蛋白1(NRP1)、可溶性VEGFR-3(其与VEGF-C和VEGF-D结合)和阿柏西普(Zaltrap；Eyelea；VEGF Trap R1R2)，阿柏西普包含与人IgG1的恒定区(Fc)融合的人血管内皮生长因子受体VEGFR1和VEGFR2的细胞外结构域的区段。康柏西普(KH902)是融合蛋白，其含有与人IgG1的Fc部分融合的VEGFR-1(Flt-1)的细胞外结构域2和VEGFR-2(KDR)的细胞外结构域3、4。含有KDR和FLT-1Ig样结构域的数种VEGF捕获剂的各种组合公开在美国专利8,216,575中。DARPin(设计的心锚重复蛋白的首字母缩略词)是经基因改造的抗体模拟蛋白，其通常表现出高度特异性和高亲和性靶标蛋白结合。MP0112是血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂并且已进入用于治疗湿黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿的临床试验。根据本发明，VEGF表达可被靶向。例如，VEGF抑制剂PTC299通过选择性结合VEGF信使RNA(mRNA)的5′-和3′-非翻译区(UTR)而在转录后靶向VEGF，从而阻止VEGF的翻译。哌加他尼钠(Pegaptanib)(Macugen)是针对VEGF-165的RNA适体。胎盘生长因子(PlGF)已牵涉到病理性血管生成。PlGF与VEGF在结构上是相关的，并且还是VEGFR-1的配体。因此，包含VEGFR1的细胞外结构域的VEGF捕获剂(见上文)可用于靶向PlGF。PDGF由形成同源二聚体PDGF-AA、BB、CC和DD以及异源二聚体PDGF-AB的四条多肽链组成。PDGF受体(PDGFR)-α和-β介导PDGF功能。具体地，PDGFRα与PDGF-AA、-BB、-AB和-CC结合，而PDGFRβ与-BB和-DD相互作用。PDGF结合剂的非限制性实例包括抗PDGF抗体和PDGF捕获剂。靶向PDGF的药剂包括FovistaTM(E10030，Ophthotech)，其是靶向PDGF-B的聚乙二醇化适体；及AX102(Sennino等，2007，Cancer Res.75(15)：7359-67)，其是结合PDGF-B的DNA寡核苷酸适体。靶向PDGF受体的药剂包括雷莫芦单抗(IMC-3G3，人IgG1)，其是抗PDGFRα抗体；crenolanib(CP-868596)，其是PDGFRα(IC50＝0.9nM)和PDGFRβ(IC50＝1.8nM)的选择性抑制剂；及尼罗替尼()，其是PDGFRα和PDGFRβ及其他酪氨酸激酶的抑制剂。血管生成抑制剂包括阻断由例如VEGF、PDGF、VEGF或PDGF受体的配体，或补体介导的信号转导的细胞内药剂。抑制血管生成抑制剂的细胞内药剂包括以下药剂，但不局限于此。舒尼替尼(Sutent；SU11248)是VEGFR1-VEGFR3、PDGFRα和PDGFRβ、干细胞因子受体(cKIT)、Flt-3和集落刺激因子-1受体(CSF-1R)的泛特异性(panspecific)小分子抑制剂。阿西替尼(AG013736；Inlyta)是抑制VEGFR-1-VEGFR-3、PDGFR和cKIT的另一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。西地尼布(AZD2171)是VEGFR-1-VEGFR-3、PDGFRβ和cKIT的抑制剂。索拉非尼(Nexavar)是包括VEGFR、PDGFR和Raf激酶在内的数种酪氨酸蛋白激酶的另一种小分子抑制剂。帕唑帕尼(Votrient；(GW786034)抑制VEGFR-1、-2和-3，cKIT及PDGFR。Foretinib(GSK1363089；XL880)抑制VEGFR2和MET。CP-547632是VEGFR-2和碱性成纤维细胞生长因子(FGF)激酶的强效抑制剂。E-3810((6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-基氧)-N-甲基-1-萘甲酰胺)在纳摩尔范围上抑制VEGFR-1、-2和-3及FGFR-1和-2激酶。布立尼布(BMS-582664)是VEGFR-2抑制剂，其还抑制FGF受体信号传导。CT-322(Adnectin)是基于人纤连蛋白结构域的小蛋白并且与VEGFR2结合并抑制VEGFR2的激活。凡德他尼(Caprelas；Zactima；ZD6474)是VEGFR2、EGFR和RET酪氨酸激酶的抑制剂。X-82(Xcovery)是通过生长因子受体VEGFR和PDGFR进行信号传导的小分子吲哚酮抑制剂抗炎药和免疫抑制剂包括类固醇药物如糖皮质激素(例如地塞米松)、FK506(他克莫司)、环孢素、芬戈莫德、诸如IFNβ或IFNγ的干扰素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)结合蛋白如英夫利昔(infliximab)(Remicade)、依那西普(etanercept)(Enbrel)，或阿达木单抗(adalimumab)(Humira)，及霉酚酸。应理解并且可以预料，本领域技术人员可以对本文所公开的本发明原理作出改变，此类修改意欲包括在本发明的范围内。贯穿本申请提及了各种出版物。这些出版物的全文据此以引用的方式并入本申请中，从而更全面地描述本发明所属领域的现有技术状态。以下实施例进一步阐述本发明，但是不应被解读为以任何方式限制本发明的范围。实施例以下实施例和制备中使用的缩写包括：Ac2O 乙酸酐AcOH 乙酸Bn 苄基 硅藻土DCM 二氯甲烷DIEA 二异丙基乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶DME 1，2-二甲氧基乙烷DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙基醇或乙醇Et2O 乙醚Et3N 三乙胺g 克HOBt 1-羟基苯并三唑HPLC 高压液相色谱h 小时MeCN 乙腈min 分钟MeOH 甲基醇或甲醇mL 毫升mmol 毫摩尔MS 质谱分析法NMR 核磁共振iPrOH 异丙醇 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷rt 室温s 单峰t 三重峰THF 四氢呋喃质谱通过SynPep Co.，6905 Ct.Dublin，CA 94568进行，或者它记录于LC-MS：与Waters ZQ2000单四极杆MS检测仪联用的Waters2695 Separations Module。除非说明，否则所有质谱都以ESI模式运行。1H NMR谱使用Mercury软件记录于Varian 400MHz机器。如果本发明化合物的以下实施例的合成未在此实施例中明确描述，则该合成如同本文以通用术语所描述的并且合适的起始物料可以容易地选择用于合成该实施例的化合物。实施例1N-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向2，4-二氯嘧啶(2.0g，13.4mmol)在乙醇(67mL)中的溶液中加入5-氨基-吲唑(1.79g，13.4mmol)和三乙胺(2.81mL，20.1mmol)。将混合物在回流下加热过夜。浓缩反应混合物，并用甲醇对残余物进行重结晶从而得到标题化合物，为粉红色固体(3.1g，97％)。N-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(0.500g，2.04mmol)、5-甲氧基异吲哚啉盐酸盐(0.404g，2.18mmol)和K2CO3(0.844g，6.11mmol)在DMF(4.07mL)中的混合物在115℃下搅拌过夜。用水稀释混合物，并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，并通过用含MeOH的DCM层析来进行纯化。通过在EtOAc中重结晶来对产物进一步纯化从而得到标题化合物，为淡橙色固体(215mg，30％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.15(s，1H)，9.45(s，1H)，8.52(s，1H)，8.29(s，1H)，8.16(d，J＝5.8Hz，1H)，7.81-7.66(m，2H)，7.59(s，1H)，7.25(d，J＝19.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(d，J＝5.8Hz，1H)，5.01(d，J＝16.0Hz，4H)，3.99(s，3H).MS(ES+)m/e 359(M+H)+。实施例2N-(2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(0.200g，1.03mmol)、异吲哚啉(0.140g，1.03mmol)和K2CO3(0.171g，1.24mmol)在DMF(6.89mL)中的混合物在80℃下搅拌4h，接着在rt下搅拌过夜。用水稀释混合物并用EtOAc萃取。有机层用水、盐水洗涤，并用MgSO4干燥从而得到粗棕色油状物，将其在5％MeOH/DCM中重结晶，接着在EtOH中进一步重结晶从而得到标题化合物，为灰色固体(36.1mg，11％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，9.25(s，1H)，8.25(s，1H)，8.07(s，1H)，7.95(d，J＝4.4Hz，1H)，7.31-7.51(m，6H)，6.08(d，J＝4.4Hz，1H)，4.82(d，J＝24.7Hz，4H).MS(ES+)m/e 329(M+H)+。实施例3N-(5-氟-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺N-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向2，4-二氯-5-氟嘧啶(0.800g，4.55mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中加入Na2CO3(6.27g，45.5mmol)和化合物1H-吲唑-5-胺(0.605g，4.55mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h。在LCMS显示反应完全后，在减压下除去溶剂，将残余物放入水(50mL)中并用EtOAc(3×100mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，通过在硅胶上柱层析(用PE∶EA＝1∶1洗脱)来纯化残余物从而得到标题化合物，为固体(120mg，9.7％)。N-(5-氟-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向N-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(300mg，1.14mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中加入5-甲氧基异吲哚啉(170mg，1.14mmol)和DIEA(441mg，3.42mmol)。将所得混合物在90℃下加热12h。在LCMS显示反应完全后，将混合物浓缩并溶解在甲醇中，通过制备型HPLC进行纯化并冻干从而得到标题化合物，为白色固体(52mg，12.1％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，9.26(s，1H)，8.32(s，1H)，8.09(s，1H)，8.03(d，J＝4.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(b，1H)，7.00(b，1H)，6.86(dd，J＝8.4和2.8Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.69(s，2H)，3.76(s，3H).MS(ES+)m/e 377(M+H)+。实施例4N-(5-氯-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向2，4，5-三氯嘧啶(1.00g，5.49mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入Na2CO3(3.03g，28.6mmol)和化合物1H-吲唑-5-胺(0.657g，4.94mmol)。将所得混合物在15℃下搅拌12h。在LCMS显示反应完全后，然后在减压下除去溶剂，将残余物放入水(50mL)中并用EtOAc(3×50mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到标题化合物，为固体(800mg，52.3％)。N-(5-氯-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向化合物N-(2，5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(281mg，1.01mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入化合物5-甲氧基异吲哚啉(150mg，1.01mmol)和DIEA(391mg，3.03mmol)。将所得混合物在90℃下加热12h。在LCMS显示反应完全后，将混合物浓缩并溶解在甲醇中，通过制备型HPLC进行纯化并冻干从而得到标题化合物，为白色固体(115mg，29.1％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，8.73(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，2H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(s，J＝8.8Hz，1H)，7.27(b，1H)，6.97(b，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，4.67(t，J＝16.4Hz，4H)，3.74(s，3H).MS(ES+)m/e 393(M+H)+。实施例5N-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺N-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向化合物2，4-二氯-5-甲基嘧啶(1.00g，6.17mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入Na2CO3(3.27g，30.9mmol)和化合物1H-吲唑-5-胺(0.821g，6.17mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12h。在LCMS显示反应完全后，然后在减压下除去溶剂，将残余物放入水(50mL)中并用EtOAc(3×50mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物从而得到标题化合物，为固体(400mg，产率：25％)。N-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向化合物N-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(261mg，1.01mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入化合物5-甲氧基异吲哚啉(150mg，1.01mmol)和DIEA(391mg，3.03mmol)。将所得混合物在110℃下加热12h。在LCMS显示反应完全后，将混合物浓缩并溶解在甲醇中，通过制备型HPLC进行纯化并冻干从而得到标题化合物，为白色固体(105mg，27.0％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，8.25(s，1H)，8.18(s，1H)，8.06(s，1H)，7.81(s，1H)，7.72(d，J＝9.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.65(s，2H)，3.75(s，3H)，2.09(s，3H).MS(ES+)m/e 373(M+H)+。实施例6N-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺N-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向化合物2，4-二氯-6-甲基嘧啶(1.00g，6.17mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入Na2CO3(3.27g，30.9mmol)和化合物1H-吲唑-5-胺(0.821g，6.17mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12h。在LCMS显示反应完全后，然后在减压下除去溶剂，将残余物放入水(50mL)中并用EtOAc(3×50mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物从而得到标题化合物，为固体(400mg，25％)。N-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向化合物N-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(261mg，1.01mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入化合物5-甲氧基异吲哚啉(150mg，1.01mmol)和DIEA(391mg，3.03mmol)。将所得混合物在110℃下加热12h。在LCMS显示反应完全后，将混合物浓缩并溶解在甲醇中，通过制备型HPLC进行纯化并冻干从而得到标题化合物，为白色固体(80mg，21.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，9.08(s，1H)，8.25(s，1H)，8.06(s，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.29(b，1H)，7.00-7.05(m，1H)，6.87(d，J＝10.4Hz，1H)，5.93(s，1H)，5.76(b，4H)，3.77(s，3H)，2.17(s，3H).MS(ES+)m/e 373(M+H)+。实施例7N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺2-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺向化合物2，4-二氯-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]嘧啶(1.00g，5.30mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入Na2CO3(1.70g，15.8mmol)和化合物1H-吲唑-5-胺(711mg，5.3mmol)。将所得混合物在15℃下搅拌12h。在LCMS显示反应完全后，在减压下除去溶剂并将残余物溶解在EtOAc(100mL)中，用水(2×50mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到标题化合物，为固体(800mg，产率：38.3％)。N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺向化合物2-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺(346mg，1.21mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入化合物5-甲氧基异吲哚啉(150mg，1.00mmol)和DIEA(273mg，2.11mmol)。将所得混合物在90℃下加热20h。在LCMS显示反应完全后，将混合物浓缩并溶解在甲醇中，通过制备型HPLC进行纯化并冻干从而得到标题化合物(69.0mg，17.2％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.90(s，1H)，8.83(s，1H)，8.27(s，1H)，8.09(s，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00-7.40(m，2H)，6.86(dd，J＝8.4和2.8Hz，1H)，4.73-4.89(m，8H)，3.77(s，3H).MS(ES+)m/e 401(M+H)+。实施例8N-(4-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基异吲哚啉向化合物2，4-二氯嘧啶(298mg，2.01mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入Na2CO3(1.11g，10.5mmol)和化合物5-甲氧基异吲哚啉(300mg，2.01mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌12h。在LCMS显示反应完全后，然后在减压下除去溶剂，将残余物放入水(50mL)中并用EtOAc(3×50mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，通过制备型TLC纯化残余物从而得到标题化合物，为固体(250mg，产率：47.8％)。N-(4-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺向化合物2-(2-氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基异吲哚啉(250mg，0.958mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入化合物5-氨基吲唑(127mg，0.958mmol)和DIEA(370mg，2.87mmol)。将所得混合物在110℃下加热20h。在LCMS显示反应完全后，将混合物浓缩，通过制备型HPLC进行纯化并冻干从而得到标题化合物(51.7mg，17％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.83(s，1H)，9.03(s，1H)，8.33(s，1H)，8.00(s，1H)，7.99(s，1H)，7.62(dd，J＝9.2和2.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(b，1H)，7.07(b，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.02(d，J＝6.4Hz，1H)，4.83(d，J＝14.4Hz，2H)，4.65(d，J＝17.6Hz，2H).3.77(s，3H).MS(ES+)m/e 359(M+H)+。实施例9N-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(457mg，1.87mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入化合物5-氟异吲哚(250mg，1.87mmol)和DIEA(724mg，5.61mmol)。将所得混合物在110℃下加热20h。在LCMS显示反应完全后，将混合物浓缩，通过制备型HPLC进行纯化并冻干从而得到标题化合物(200mg，31.0％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.92(s，1H)，9.24(s，1H)，8.28(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.11-7.53(m，5H)，6.08(d，J＝6.4Hz，1H)，4.80(b，4H).MS(ES+)m/e 347(M+H)+。实施例10N-(2-(5-氯异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(384mg，1.57mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入化合物5-氯异吲哚啉(240mg，157mmol)和DIEA(608mg，4.71mmol)。将所得混合物在90℃下加热17h。在LCMS显示反应完全后，将混合物浓缩并用MeOH洗涤粗品从而得到标题化合物，为棕色固体(230mg，产率：40.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，9.65(s，1H)，8.31(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35-7.57(m，5H)，6.18(d，J＝6.0Hz，1H)，4.82(b，4H).MS(ES+)m/e 363(M+H)+。实施例11N-(2-(6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(100mg，0.41mmol)、6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(81.3mg，0.41mmol)和K2CO3(168mg，1.22mmol)在DMF(1.2mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜，冷却至rt，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过用1-20％MeOH/DCM层析来纯化残余物从而得到标题化合物，为白色固体(42mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，1H)，9.21(s，1H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(t，J＝1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝5.7Hz，1H)，7.56-7.41(m，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84-6.72(m，2H)，6.03(d，J＝5.7Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.95(t，J＝5.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.85(t，J＝6.0Hz，2H).MS(ES+)m/e 373(M+H)+。实施例12N-(2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(100mg，0.41mmol)、4-H噻吩并[3，2]吡啶(71.5mg，0.41mmol)和K2CO3(168mg，1.22mmol)在DMF(1.2mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜，冷却至rt，用水稀释，并用EtOAc萃取。浓缩有机层并通过用1-20％MeOH/DCM层析来纯化残余物从而得到标题化合物，为白色固体(33mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，1H)，9.23(s，1H)，8.12-8.01(m，2H)，7.93(d，J＝5.7Hz，1H)，7.56-7.40(m，2H)，7.34(d，J＝5.1Hz，1H)，6.97(d，J＝5.2Hz，1H)，6.04(d，J＝5.7Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.07(t，J＝5.6Hz，2H)，2.93-2.82(m，2H).MS(ES+)m/e 349(M+H)+。实施例13N-(6-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺N-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将4，6-二氯嘧啶(300mg，2.01mmol)、5-氨基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(470mg，2.01mmol)、二异丙基乙胺(0.74mL，3.03mmol)和DMF(2.01mL)的混合物在80℃下搅拌过夜，接着在120℃下搅拌4h。将混合物冷却至rt，用水稀释，并用EtOAc萃取。在真空中浓缩有机层从而得到标题化合物，其未经进一步纯化而直接用于下一步骤反应。N-(6-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将N-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(150mg，0.61mmol)、5-甲氧基异吲哚啉盐酸盐(121mg，0.65mmol)、K2CO3(253mg，1.83mmol)在DMF(1.22mL)中的混合物在100℃下搅拌2h，接着在120℃下搅拌12h。将混合物冷却至rt，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过用含有0-20％MeOH的DCM层析来纯化从而得到产物，通过用DCM/Hex研磨来对产物进行进一步纯化从而得到纯标题化合物(30mg，14％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，9.02(s，1H)，8.22(d，J＝0.9Hz，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，2H)，7.55-7.36(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝2.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.74(d，J＝1.1Hz，1H)，4.65(s，4H)，3.77(s，3H).MS(ES+)m/e 359(M+H)+。实施例14N-(6-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将N-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(159mg，0.61mmol)、5-甲氧基异吲哚啉盐酸盐(121mg，0.65mmol)、K2CO3(253mg，1.83mmol)在DMF(1.22mL)中的混合物在100℃下搅拌2h，接着在120℃下搅拌12h。将混合物冷却至rt，用水稀释，并用EtOAc萃取。浓缩有机层并通过用含有0-20％MeOH的DCM层析来纯化从而得到产物，通过用DCM/Hex研磨来对产物进行进一步纯化从而得到纯标题化合物(25mg，11％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.90(s，1H)，7.98(d，J＝15.8Hz，2H)，7.54-7.36(m，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，5.60(s，1H)，4.63(s，4H)，3.76(s，3H)，2.34(s，3H).MS(ES+)m/e 373(M+H)+。实施例15N-(2-(1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(100mg，0.41mmol)、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶二盐酸盐(102mg，0.53mmol)、二异丙基乙胺(0.74mL，1.22mmol)在DMF(0.81mL)中的混合物在110℃下搅拌过夜。将混合物冷却至rt，用水稀释，并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过用含有0-20％MeOH的DCM层析来纯化从而得到标题化合物(13mg，10％)，为浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，9.29(s，1H)，8.69(s，1H)，8.52(d，J＝5.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.08(s，1H)，7.97(d，J＝5.7Hz，1H)，7.61-7.46(m，3H)，6.11(d，J＝5.8Hz，1H)，4.88(s，4H).MS(ES+)m/e 330(M+H)+。实施例16N-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5，6-二甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺N-(2-氯-5，6-二甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向2，4-二氯-5，6-二甲基嘧啶(0.800g，4.55mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中加入Na2CO3(2.42g，22.8mmol)和1H-吲唑-5-胺(0.605g，4.55mmol)。将所得混合物在100℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂，将残余物倒入水(50mL)中并用EtOAc(3×100mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，通过在硅胶上柱层析(用PE∶EA＝1∶1洗脱)来对残余物进行纯化从而得到标题化合物(120mg，产率：9.7％)，为白色固体。N-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5，6-二甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向N-(2-氯-5，6-二甲基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(1.0g，3.66mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液中加入5-甲氧基异吲哚啉(545mg，3.66mmol)和K2CO3(1.01g，7.33mmol)。将所得混合物在90℃下加热72h。在LCMS显示反应完全后，浓缩混合物并用MeOH洗涤粗品从而得到标题化合物(423mg，产率：30.0％)，为棕色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.90-6.83(m，4H)，4.81(s，2H)，4.77(s，2H)，3.75(s，3H)，2.44(s，3H)，2.77(s，3H).MS(ES+)m/e 387(M+H)+。实施例17N-(1H-吲唑-5-基)-2-(异吲哚啉-2-基)-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺使用与针对实施例7(KL-00230)的合成描述的程序相同的程序合成标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.94(s，1H)，8.82(s，1H)，8.25(s，1H)，8.06(s，1H)，7.64-7.28(m，6H)，4.87-4.72(m，8H).MS(ES+)m/e 371(M+H)+。实施例18N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-胺N-(4-溴苯基)-2-氯嘧啶-4-胺向化合物N-(4-溴苯基)-2-氯嘧啶-4-胺(2.00g，13.4mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入Na2CO3(4.26g，40.2mmol)和化合物4-溴苯胺(2.3g，13.4mmol)。将所得混合物在15℃下搅拌12h。在LCMS显示反应完全后，然后在减压下除去溶剂，将残余物放入水(50mL)中并用EtOAc(3×50mL)萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，通过用EA洗涤来纯化残余物从而得到标题化合物(1.20g，产率：31.6％)，为固体。N-(4-溴苯基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-胺向化合物N-(4-溴苯基)-2-氯嘧啶-4-胺(1.00g，3.53mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入化合物5-甲氧基异吲哚啉(526mg，3.53mmol)和DIEA(1.36g，10.6mmol)。将所得混合物在90℃下加热17h。在LCMS显示反应完全后，浓缩混合物并用MeOH洗涤粗品从而得到标题化合物(600mg，产率：42.9％)，为棕色固体。2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-N-(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-胺将化合物N-(4-溴苯基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-胺(300mg，0.758mol)、化合物4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(492mg，1.52mol)和K2CO3(209mg，1.52mol)的溶液溶解在二噁烷/H2O(2mL/2mL)中，并用氮气脱气10分钟。加入Pd(dppf)Cl2(27.7mg，0.0379mmol)，并将反应混合物在氮气下于85℃搅拌17h。在LCMS显示反应完全后，然后将混合物浓缩用于下一步骤。N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-胺将化合物2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-N-(4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-4-胺(350mg，0.0195mol)的溶液溶解在TFA(2mL)中，并在85℃下搅拌1h。在LCMS显示反应完全后。然后除去TFA并通过制备型HPLC纯化残余物从而得到标题化合物(53.1mg，产率：20.3％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，7.99(s，1H)，7.94(d，J＝6.0，1H)，7.76(d，J＝8.4，1H)，7.57(d，J＝8.4，1H)，7.31(s，1H)，7.00(s，1H)，6.89(d，J＝8.4，1H)，6.13(d，J＝5.6，1H)，4.77(m，4H)，3.76(s，3H).MS(ES+)m/e 385(M+H)+。实施例192-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-胺向化合物2-氯嘧啶-4-胺(381mg，2.95mmol)和DIEA(692mg，5.37mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液中加入化合物5-甲氧基异吲哚啉(400mg，2.68mmol)。然后将反应物在90℃下搅拌16h。在LCMS显示反应完全后。通过制备型TLC纯化粗产物从而得到标题化合物(230mg，产率：35.4％)。2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺向2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-胺(270mg，1.12mmol)和4-溴吡啶(193mg，1.23mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.09g，3.35mmol)并在N2下搅拌。然后加入xphos(32.2mg，0.0558mmol)和Pd2(dba)3(51.1mg，0.0558mmol)，并将反应物在N2下于85℃搅拌16h。在LCMS显示反应完全后。通过制备型HPLC纯化粗产品从而得到标题化合物(96.0mg，产率：26.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，8.38(dd，J＝4.8和1.6，2H)，8.07(d，J＝5.2，1H)，7.80(dd，J＝4.8和1.2，2H)，7.33-7.89(m，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.86(d，J＝8.4，1H)，6.16(d，J＝5.2，1H)，4.87-4.71(m，4H)，3.76(s，3H).MS(ES+)m/e320(M+H)+。实施例202-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-N-(4-(吡啶-4-基)苯基)嘧啶-4-胺将化合物N-(4-溴苯基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-胺(297mg，0.748mmol)、吡啶-4-基硼酸(307mg，1.496mmol)、K2CO3(206mg，1.496mmol)、PdCl2(dppf)(30.5mg，0.0374mmol)和二噁烷(20mL)及H2O(20mL)的混合物于110℃在N2下搅拌12h。在LCMS显示反应完全后，将混合物冷却至28℃，过滤，滤饼用MeOH(20mL)洗涤并干燥从而得到标题化合物(200mg，产率：67.6％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.56(s，2H)，8.00-7.69(m，7H)，7.29-6.87(m，3H)，6.14(s，1H)，4.78-4.75(m，4H)，3.75(s，3H).MS(ES+)m/e 396(M+H)+。实施例21N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯在0℃下向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5.00g，50mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中快速地加入含有LDA的己烷(27.5mL，55mmol)。在搅拌10min后，向溶液中一次性加入氰基甲酸乙酯(4.45g，45mmol)，并再将混合物搅拌10min。用AcOH(30mL)和水(100mL)淬灭混合物，并用EtOAc(150mL x 3)萃取。合并的有机层用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩从而得到标题化合物(1.50g，产率：19.4％)，其直接用于下一步骤。2-(甲硫基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮向甲醇钠(62.8mg，1.16mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入4-氧代四氢-2H-吡喃-3-甲酸乙酯(100mg，0.581mmol)和甲基氨基甲酰亚胺基硫代酯(methylcarbamimidothioate)(78.5.mg，0.872mmol)。将混合物回流12h。LCMS显示反应完全。浓缩溶液从而得到粗产物，通过制备型TLC纯化粗产物从而得到标题化合物(52mg，产率：45.2％)。1H NMR(400MHz，MeOH)δ4.44(2H，s)，3.92(2H，t，J＝5.6Hz)，2.64(2H，t，J＝5.6Hz)，2.54(3H，s).4-氯-2-(甲硫基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶在0℃下向2-(甲硫基)-7，8-二氢-3H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4(5H)-酮(1.00g，5.05mmol)在MeCN(9.6mL)/DMF(0.3mL)中的溶液中加入POCl3(6.4mL，50.5mmol)。将混合物加热至80℃并在N2下搅拌16h。在LCMS显示反应完全后，在真空下除去大部分POCl3并将残余物倒入冰水中。用含水Na2CO3将所得混合物中和至PH＝7-8，并用EtOAc(100mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩从而得到标题化合物(900mg，产率：82.6％)，其直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.69(2H，s)，4.03(2H，t，J＝5.6Hz)，2.92(2H，t，J＝5.6Hz)，2.58(3H，s).N-(1H-吲唑-5-基)-2-(甲硫基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺向4-氯-2-(甲硫基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶(100mg，0.463mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中依次加入KI(76.4mg，0.463mmol)、aq.HCl(0.2mL)和1H-吲唑-5-胺(73.9mg，0.556mmol)。将所得混合物在100℃下加热12小时。在LCMS显示反应完全后。将混合物浓缩从而得到粗产物，通过制备型HPLC纯化粗产物从而得到标题化合物(45mg，产率：31.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(1H，s)，8.06(1H，s)，7.88(1H，s)，7.45-7.53(2H，m)4.60(2H，s)，3.91(2H，t，J＝5.2Hz)，2.70(2H，t，J＝5.2Hz)，2.35(3H，s).N-(1H-吲唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺在15℃下向N-(1H-吲唑-5-基)-2-(甲硫基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺(1.4g，4.47mmol)在CH2Cl2(10mL)/二噁烷(6mL)中的溶液中分批加入m-CPBA(1.54g，8.94mmol)。将混合物在15℃下搅拌2～3小时。LCMS显示反应完全。在N2下浓缩反应混合物从而得到1.5g标题化合物，其直接用于下一步骤。N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺向N-(1H-吲唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-4-胺(1.5g，4.34mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入TEA(2.19g，21.7mmol)和5-甲氧基异吲哚啉(1.30g，8.69mmol)。将密封管于150℃在微波下加热2小时。LC-MS显示起始物料已消耗。在真空中浓缩混合物。通过在硅胶上柱层析及制备型HPLC纯化残余物从而得到标题化合物(130mg，产率：7.23％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(1H，s)，8.02(1H，s)，7.68(1H，d，J＝9.2Hz)，7.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，s)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，4.74(2H，s)，4.70(2H，s)，4.63(2H，s)，3.99(2H，t，J＝5.2Hz)，3.78(3H，s)，2.72(2H，t，J＝5.2Hz).MS(ES+)m/e 415.2(M+H)+。实施例22(KL-00254)N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-胺4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯将2，4-二氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(1.0g，3.46mmol)、1H-吲唑-5-胺(0.55g，4.15mmol)和Na2CO3(1.1g，10.38mmol)在DMF(20mL)中的混合物于100℃下加热2.5h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用EtOAc(3x 20mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机层。通过在硅胶上柱层析来纯化残余物从而得到标题化合物(0.9g，产率：67.7％)。1H NMR(400MHZ，MeOD)δ13.05(1H，S)，9.57(1H，S)，8.06(1H，S)，7.95(1H，M)，7.53-7.47(2H，M)，4.41-4.39(4H，S)，1.43(9H，S).4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯将4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-氯-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(1.50g，3.89mmol)、5-甲氧基异吲哚啉(0.87g，5.38mmol)和TEA(1.18g，11.7mmol)在NMP(30mL)中的混合物于150℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温，过滤并通过制备型HPLC纯化从而得到标题化合物(0.95g，48.9％)。1H NMR(400MHZ，DMSO)δ8.20-8.10(2H，M)，7.75-7.57(2H，M)，7.25-7.23(1H，D)，6.91-6.88(2H，M)，4.89(4H，M)，4.59-4.48(3H，M)，3.79(3H，S)，1.49(9H，S).N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-胺将4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(0.95g，1.9mmol)和TFA(20mL)在DCM(20mL)中的混合物于25℃下搅拌1h。LCMS显示反应完全。在真空中浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化从而得到标题化合物(380mg)。1H NMR(400MHZ，MeOD)δ8.13-8.11(2H，M)，7.66-7.60(2H，M)，7.27-7.25(1H，D)，6.91-6.88(2H，M)，4.91-4.86(4H，M)，4.57-4.51(4H，M)，3.79(3H，S).MS(ES+)M/E400.2(M+H)+。实施例23N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-胺((1H-吲唑-5-基)(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲醇将N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.0g，2.5mmol)和HCHO(4mL)在MeOH(20mL)中的混合物于25℃下搅拌1h。加入NaBH3CN(100mg，3mmol)并将混合物于25℃下搅拌10h。LCMS显示反应完全。在真空中浓缩混合物从而得到粗产物，其直接用于下一步骤。N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-胺将((1H-吲唑-5-基)(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-6-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲醇(1.2g，2.7mmol)和HCl(5mL)在MeOH(20ml)中的混合物于25℃下搅拌1.5h。LCMS显示反应完全。浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化从而得到标题化合物(100mg，9.0％)。1H NMR(400MHZ，MeOD)δ8.13-8.10(2H，M)，7.66-7.58(2H，M)，7.27-7.25(1H，D)，6.94-6.87(2H，M)，4.85(4H，M)，4.61-4.56(4H，M)，3.80(3H，S).MS(ES+)M/E 414.1(M+H)+。实施例24N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯将2，4-二氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(1.50g，4.95mmol)、1H-吲唑-5-胺(0.66g，4.95mmol)和Na2CO3(1.05g，9.9mmol)在DMF(30.0mL)中的混合物于100℃下加热3h。LCMS显示反应完全。通过过滤除去不溶性固体，并通过HPLC纯化滤液从而得到标题化合物(400mg，20.2％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.02(1H，S)，7.96(1H，S)，7.52(2H，S)，4.41(2H，M)，3.74(2H，M)，2.65-2.62(2H，M)，1.49(9H，S).4-((1h-吲唑-5-基)氨基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8h)-甲酸叔丁酯将4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-氯-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(360mg，0.9mmol)、5-甲氧基异吲哚啉(201mg，1.35mmol)和TEA(272mg，2.7mmol)在NMP(20mL)中的混合物在150℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温，过滤并通过制备型HPLC纯化从而得到标题化合物(110mg，29.6％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.08-8.02(2H，M)，7.64-7.56(2H，M)，7.17(2H，B)，6.84-6.83(2H，M)，4.70-4.53(6H，M)，3.84-3.82(5H，M)，2.68-2.57(2H，M)，1.53(9H，S).n-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺将4-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5，6-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(110mg，0.21mmol)和TFA(3mL)在DCM(3mL)中的混合物在25℃下搅拌1h。在LCMS显示反应完全后，浓缩混合物从而得到标题化合物(75mg，88％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.12(1H，s)，8.00(1H，s)，7.63(2H，m)，7.22(2H，brs)，6.90-6.87(2H，m)，4.80-4.79(4H，m)，4.40(2H，s)，3.76(2H，s)，3.66-3.63(2H，m)，2.95-2.92(2H，m).MS(ES+)m/e 414.1(M+H)+。实施例25N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺((1H-吲唑-5-基)(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲醇将N-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺(300mg，0.73mmol)和HCHO(1mL)在MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌1h。然后加入NaBH3CN(30mg，1mmol)，并将混合物在25℃下搅拌10h。LCMS显示反应完全。浓缩混合物并将其用于下一步骤。n-(1H-吲唑-5-基)-2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-胺将((1H-吲唑-5-基)(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)氨基)甲醇(400mg，0.87mmol)和HCl(2mL)在MeOH(10ml)中的混合物在25℃下搅拌1.5h。在LCMS显示反应完全后，将混合物浓缩并通过HPLC纯化从而得到标题化合物(86mg，23.2％)。1H NMR(400MHZ，MeOD)δ8.12(1H，S)，8.01(1H，S)，7.63(2H，M)，7.23(2H，B)，6.90-6.88(2H，M)，4.80(4H，M)，4.46(2H，S)，3.77-3.70(5H，M)，3.15(3H，S)，3.03-3.00(2H，M).MS(ES+)M/E 428.2(M+H)+。实施例262-(4-((1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-甲腈5-溴异吲哚啉向5-溴异吲哚啉-1，3-二酮(25.0g，0.11mmol)在THF(1000mL)中的溶液中加入BH3Me2S(100mL)。将所得混合物在80℃下加热17h。在LCMS显示反应完全后，将反应混合物用MeOH淬灭并进行浓缩。通过在硅胶上柱层析(用PE∶EA＝20∶1洗脱)来纯化残余物从而得到标题化合物(3.98g，18.2％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.62(1H，s)7.55(1H，d，J＝8.0Hz)7.35(1H，d，J＝8.0Hz)4.62(2H，s)4.58(2H，s).5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯向5-溴异吲哚啉(3.98g，20.2mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入DMAP(40.0mg)和BOC2O(8.81g，40.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌10h。在LC-MS显示反应完全后。将反应混合物浓缩从而得到粗产物，用pe洗涤粗产物从而得到标题化合物(5.00g，83.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.43(2H，m)7.09-7.18(1H，m)4.61-4.68(4H，m)1.53(9H，s).5-氰基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯向5-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(5.00g，16.8mmol)在DMF(150ml)中的溶液中加入ZN(CN)2(3.94g，33.5mmol)和Pd(PPh3)4(3.62g)。将混合物在80℃下搅拌3h。在LC-MS显示反应完全后，浓缩混合物并通过在硅胶上柱层析(用PE∶EA＝30∶1洗脱)来纯化残余物从而得到标题化合物(4.00g，97.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.60(2H，m)7.33-7.42(1H，m)4.71-4.76(4H，m)1.53(9H，s).异吲哚啉-5-甲腈将5-氰基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(4.00g，16.4mmol)在TFA/DCM(2M，100ml)中的溶液在15℃下搅拌120min。在LC-MS显示反应完全后，将反应溶液浓缩从而得到标题化合物(2.36g，99.9％)，其直接用于下一步骤。2-(4-((1H-吲唑-5-基)氨基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-甲腈向化合物异吲哚啉-5-甲腈(200mg，1.39mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入TEA(200mg)和4-甲基-N，N-二(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(170mg，0.694mmol)。将混合物在80℃下搅拌5h。在LC-MS显示反应完全后，将溶液浓缩从而得到粗产物，通过制备型hplc纯化粗产物从而得到标题化合物(130mg，53.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.81(1H，b)，8.29(1H，b)8.17(1H，s)，8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，d，J＝6.8Hz)7.85(1H，d，J＝6.8Hz)7.65-7.67(1H，m)，7.60(3H，Br.s.)，6.42(1H，Br.s.)，4.92-5.03(4H，m).MS(ES+)M/E 354.1(M+H)+。实施例27N-(2-(5-(甲氧基甲基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺4-甲基-n，n-二(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺向4-甲基苯磺酰胺(10g，48.1mmol)、K2CO3(12.7g，120mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液中加入炔丙基溴(10.4g，144mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌5h。在LCMS显示反应完全后，将混合物用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取水相。有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到残余物，将其在EtOH中重结晶从而得到标题化合物(12g，83.1％)，为黄色固体。5-(甲氧基甲基)-2-对甲苯磺酰基异吲哚啉在0℃下向4-甲基-N，N-二(丙-2-炔-1-基)苯磺酰胺(5g，0.02mol)、3-甲氧基丙-1-炔(3.5g，0.05mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入Rh(PPh3)4Cl(2.37g，2mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌18h。在LCMS显示反应完全后，然后在减压下浓缩反应物从而得到残余物，通过在硅胶上柱层析来纯化残余物从而得到标题化合物(2g，31.2％)。1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ2.34-2.44(3H，m)，3.31(3H，s)，4.39(2H，s)，4.56(4H，s)，7.10-7.24(3H，m)，7.38(2H，d，J＝7.94Hz)，7.76(2H，d，J＝7.94Hz).5-(甲氧基甲基)异吲哚啉向5-(甲氧基甲基)-2-对甲苯磺酰基异吲哚啉(2.5g，7.89mmol)、Mg(480mg，20mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入Et3N(2.0g，20mmol)，并在75℃下搅拌24h。转化率为～50％，然后在减压下浓缩反应物从而得到残余物，其未经进一步纯化而直接使用。N-(2-(5-(甲氧基甲基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺向5-(甲氧基甲基)异吲哚啉(1.5g粗品)、N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(2.5g，0.01mol)在MeCN(50mL)中的溶液中加入DIEA(5.2g，0.04mmol)，并于120℃在微波下搅拌6h。然后在减压下浓缩反应物从而得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物从而得到最终化合物(94mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.43(2H，s)，4.80(4H，d，J＝18.52Hz)，6.07(1H，d，J＝5.73Hz)，7.25(1H，d，J＝7.50Hz)，7.42(2H，Br.s.)，7.45-7.59(2H，m)，7.94(1H，d，J＝5.73Hz)，8.06(1H，Br.s.)，8.29(1H，Br.s.)，9.22(1H，Br.s.)，12.91(1H，Br.s.).MS(ES+)m/e 373(M+H)+。实施例28N-(2-(4-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯将4-溴异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.00g，3.37mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧硼戊环)(1.03g，4.04mmol)、AcOK(661mg，6.74mmol)和Pd(dppf)Cl2(50.0mg)在二噁烷(20mL)中的混合物于90℃在氮气气氛下搅拌16h。在冷却至20℃并且LCMS显示反应完全后，过滤混合物并在减压下浓缩滤液从而得到标题化合物(1.2g，产率103％)，为棕色固体，其未经进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.69(d，J＝7.2Hz，1H)7.36-7.27(m，2H)4.87-4.63(m，4H)1.52(s，9H)1.31(s，12H).4-羟基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(1.2g，3.48mmol)在THF(20mL)中的混合物中逐滴加入含有NH4Cl(188mg，3.48mmol)的H2O(10mL)及H2O2(20mL)，在19℃下搅拌16h。在LCMS显示反应完全后，用aq.Na2SO3溶液淬灭反应物并用EtOAc(3x 30mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到标题化合物(800mg，97.9％)，其未经进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.19-7.11(m，1H)6.83-6.68(m，2H)4.78-4.63(m，4H)1.24(s，9H).4-甲氧基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯向4-羟基异吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(750mg，3.19mmol)和K2CO3(880mg，6.38mmol)在DMF(10mL)中的混合物中逐滴加入MeI(680mg，4.79mmol)，在100℃下搅拌6h。在LCMS显示反应完全后，浓缩混合物，然后将它溶解在EtOAc(20mL)中并过滤，将滤液浓缩从而得到粗标题化合物(700mg，88.0％)，为棕色固体，其未经进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.18-7.14(m，1H)6.81-6.64(m，2H)4.62-4.52(m，4H)3.78(s，3H)1.44(s，9H).4-甲氧基异吲哚啉将4-甲氧基异吲哚啉-2-甲基叔丁酯(700mg，2.81mmol)在HCl/EtOAc(20mL，4M)中的混合物在18℃下搅拌16h。在TLC(EtOAc)显示反应完全后，浓缩混合物，然后将它溶解在EtOAc(20mL)中并过滤，滤饼用EtOAc(3x 10mL)洗涤，浓缩得到标题化合物(500mg，96.1％)，为棕色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.95(br.s，2H)7.35-7.31(m，1H)6.95(d，J＝7.6Hz，2H)4.46-4.45(m，2H)4.37(t，J＝4.8Hz，2H)3.81(s，3H).N-(2-(4-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将4-甲氧基异吲哚啉(200mg，1.08mmol)、N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(291mg，1.19mmol)和DIPEA(559mg，4.32mmol)在n-BuOH(10mL)中的混合物于150℃在微波下搅拌2h。在LCMS显示反应完全后，将混合物浓缩并在硅胶(PE∶EtOAc＝10∶1～5∶1～1∶1～0∶1)上纯化从而得到粗产物，通过碱性制备型HPLC纯化粗产物从而得到标题化合物(40mg，10.3％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.93(Br.s，1H)9.21(s，1H)8.25(Br.s，1H)7.93(d，J＝5.6Hz，2H)7.49-7.47(m，2H)7.31-7.27(m，1H)7.03-6.97(m，1H)6.90(d，J＝8.4Hz，1H)6.06(d，J＝5.6Hz，1H)4.84-4.68(m，4H)3.84(Br.s，3H).MS(ES+)m/e 359.2(M+H)+。实施例29N-(2-(4-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺1，2-双(溴甲基)-3-氟苯将1-氟-2，3-二甲基苯(1.00g，3.37mmol)、NBS(2.87g，16.1mmol)和BPO(19.5mg)在CCl4(50mL)中的混合物在80℃下搅拌1h。在冷却至r.t.并且TLC(PE)显示反应完全后，过滤混合物，在减压下浓缩滤液从而得到粗产物，通过在硅胶上柱层析(PE)纯化粗产物从而得到标题化合物(1.7g，74.9％)，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.32-7.26(m，1H)7.17(d，J＝7.6Hz，1H)7.08-7.01(m，1H)4.70(s，2H)4.63(s，2H)。2-苄基-4-氟异吲哚啉将1，2-双(溴甲基)-3-氟苯(1.9g，6.74mmol)、BnNH2(1.08g，10.1mmol)和K2CO3(1.86g，13.9mmol)在甲苯(30mL)中的混合物在100℃下搅拌12h。在TLC(PE∶EtOAc＝10∶1)显示反应完全后，过滤混合物，将滤液浓缩并通过在硅胶上柱层析(PE∶EtOAc＝1∶0～100∶1～50∶1～30∶1～20∶1)及制备型TLC(PE∶EtOAc＝10∶1，Rf＝0.6)来进行纯化从而得到标题化合物(580mg，37.9％)，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42-7.33(m，4H)7.30-7.27(m，1H)7.20-7.11(m，1H)6.95(d，J＝7.6Hz，1H)6.86(t，J＝8.8Hz，1H)3.99(s，2H)3.95(s，2H)3.91(s，2H)。4-氟异吲哚啉向2-苄基-4-氟异吲哚啉(580mg，2.56mmol)和Pd-C(200mg)在MeOH(10mL)中的混合物中加入HCl(1mL)，然后将反应混合物于50℃在50psi H2下搅拌16h。在LCMS显示反应完全后，过滤混合物，浓缩滤液从而得到标题化合物(350mg，79.7％)，为淡棕色固体，其未经进一步纯化而直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.43-7.37(m，1H)7.22(d，J＝7.6Hz，1H)7.09(t，J＝8.8Hz，1H)4.57(br.s，4H)。N-(2-(4-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将4-氟异吲哚啉(350mg，2.02mmol)、N-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(495mg，2.02mmol)和DIPEA(521mg，4.04mmol)在n-BuOH(5mL)中的混合物于150℃在微波下搅拌2h。在LCMS显示反应完全后，浓缩混合物，然后向其中加入MeOH(20mL)，通过过滤收集沉淀，用MeOH(3x 10mL)洗涤并在真空中干燥从而得到标题化合物(450mg，64.3％)，为淡棕色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.93(s，1H)9.25(s，1H)8.22(br.s，1H)7.96-7.94(m，2H)7.54-7.47(m，2H)7.38-7.29(m，2H)7.15-7.10(m，1H)6.09(d，J＝5.6Hz，1H)4.85(br.s，4H).MS(ES+)m/e 347.2(M+H)+。实施例302-(5-氟异吲哚啉-2-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺将2-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.5g，1.3mmol)、TEA(0.4g，3.9mmol)和5-氟异吲哚啉盐酸盐(0.29g，1.3mmol)在NMP(10mL)中的混合物在150℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温、过滤并通过HPLC纯化从而得到标题化合物(54mg，8.05％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.18(1H，s)8.04(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.10Hz)，7.52(1H，d，J＝8.40Hz)，7.34(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.60Hz)，7.02(1H，m)，4.79-4.91(8H，m).MS(ES+)m/e 389(M+H)+。实施例312-(5-氯异吲哚啉-2-基)-N-(1H-吲唑-5-基)-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺将2-氯-N-(1H-吲唑-5-基)-5，7-二氢呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.0g，2.6mmol)、TEA(0.8g，7.8mmol)和5-氯异吲哚啉盐酸盐(0.58g，2.6mmol)在NMP(20mL)中的混合物在150℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温，过滤并通过HPLC纯化从而得到标题化合物(110mg，9.12％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(1H，s)，8.83(1H，s)，8.26(1H，s)，8.08(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.80Hz)，7.49(1H，d，J＝8.80Hz)，7.34(1H，d，J＝7.60Hz)，4.86-4.71(8H，m).MS(ES+)m/e 405(M+H)+。实施例32N-(2-(异吲哚啉-2-基)-5，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺5-甲氧基-2-硫代二氢嘧啶-4，6(1H，5H)-二酮在r.t下向MeOH(30mL)中加入Na(2.4g，104.3mmol)。在Na消失后，加入2-甲氧基丙二酸二甲酯(6.8g，41.9mmol)和硫脲(4.8g，61.3mmol)的混合物。将所得混合物在80℃下搅拌10h。在TLC显示反应完全后，将溶剂蒸发。加入水并用EtOAc(3x 30mL)洗涤。用HCl将水层酸化至pH＝1，通过过滤收集沉淀并在真空中干燥从而得到标题化合物(5g，64.1％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ10.41(s，2H)3.75(s，3H).5-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4，6(1H，5H)-二酮将MeI(4.45g，31.3mmol)逐滴加入到5-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4，6(1H，5H)-二酮(5g，28.6mmol)和NaOH(1.36g，34mmol)在水(40mL)中的混合物中。添加后，将所得混合物搅拌16h。过滤混合物并将滤液酸化至pH＝1，通过过滤收集沉淀，用水洗涤并在真空中干燥从而得到标题化合物(2g，37％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.71(s，3H)2.52(s，3H)4，6-二氯-5-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶将5-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4，6(1H，5H)-二酮(2g，10.6mmol)和N，N-二乙基苯胺(1mL)在氧氯化磷(15mL)中的混合物在100℃下加热3h。通过LCMS检测反应完全。真空下除去过量的试剂，将残余物倒在冰上并用MTBE萃取。有机相用水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩从而得到粗产物。通过在硅胶上柱层析(PE∶EtOAc＝10∶1)来纯化粗产物从而得到标题化合物(2.3g，96％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.90(s，3H)2.53(s，3H).N-(6-氯-5-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将4，6-二氯-5-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶(2.0g，89mmol)和1H-吲唑-5-胺(1.54g，11.6mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在回流下加热16h，然后在减压下除去溶剂。通过在硅胶上柱层析(PE∶EtOAc＝1∶1)来纯化粗产物从而得到标题化合物(2.3g，82％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.44(s，1H)8.02(d，J＝8.0Hz，1H)7.58(d，J＝7.6Hz，1H)7.50(d，J＝8.8Hz，1H)3.80(s，1H)2.38(s，1H).N-(5，6-二甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺在室温下向MeOH(30mL)中加入Na(0.36g，15.5mmol)。在Na消失后，加入N-(6-氯-5-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(1.0g，3.1mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌10h。在TLC显示反应完全后，在减压下浓缩溶剂，将残余物溶解在CH2Cl2中，用水(2x10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下蒸发从而得到标题化合物(0.9g，92％)。N-(5，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺将N-(5，6-二甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(0.9g，3.1mmol)和3-氯过氧苯甲酸(2.03g，9.3mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在25℃下搅拌3h。TLC显示反应完全，用aq.Na2SO3(2x 20mL)、aq.NaHCO3(2x 20mL)、H2O(20mL)洗涤混合物，用Na2SO4干燥并在真空下蒸发从而得到标题化合物(0.9g，90％)，为白色固体。N-(2-(异吲哚啉-2-基)-5，6-二甲氧基嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺使N-(5，6-二甲氧基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-胺(0.9g，2.5mmol)和异吲哚啉(0.58g，3.75mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的混合物在微波下于140℃反应5h。LCMS显示大部分起始物料已消耗，然后在减压下除去溶剂。通过中性制备型HPLC纯化粗产物从而得到标题化合物(175mg，18％)，为棕色固体。1H NMR(MeOD，400MHz)δ12.88(s，1H)8.50(s，1H)8.28(s，1H)8.02(s，1H)7.74(d，J＝8.8Hz，1H)7.46-7.41(m，3H)7.29-7.27(m，2H)，4.77(s，4H)3.91(s，3H)3.64(s，3H).MS(ES+)m/e 389(M+H)+。实施例33ROCK2 siRNA抑制IL-17和IL-21分泌，但是ROCK1 siRNA未能如此为了证实ROCK2在调节人T细胞中的IL-17和IL-21分泌方面的作用，用RNA干扰特异性地沉默ROCK1和ROCK2表达。特异性ROCK1和ROCK2小干扰RNA(siRNA)分别使蛋白表达水平降低72％和84％。ROCK2的沉默显著降低人T细胞中的IL-17和IL-21分泌，其中对IFN-γ分泌的影响极小，但是ROCK1的沉默未能如此(图2)。实施例34ROCK1和ROCK2化合物选择性Rho激酶抑制的剂量反应曲线从Invitrogen Z′-LYTETM Kinase Assay Kit(Invitrogen目录号PV3793)获得。纯化的活性ROCK1和ROCK2获自Invitrogen(目录号ROCK1、PV3691和ROCK2，PV3759)。试剂盒组件包括基于肌球蛋白轻链2(KKRPQRRYSNVF)的香豆素和荧光素标记肽、含有显色试剂的专有蛋白酶及用于终止显色反应的专有Stop缓冲液。化合物的抑制活性根据制造方案测量。简言之，向包含50mM HEPES pH 7.5、10mMMgCl2、5mM EGTA和0.05％Brij-35及含有0.18ug/mL ROCK1或0.8ug/mL ROCK2的测定稀释缓冲液的反应缓冲液中加入从10uM至2.56x 10-5uM渐减的浓度的测试化合物或已知ROCK抑制剂Y-27963。将这种混合物铺到白色96孔半区板上，针对ROCK1加入5uM ATP启动反应，或者针对ROCK2加入12uM ATP启动反应。该测定在室温下进行1小时，接着加入显色剂，并再在室温下温育1小时。然后加入STOP试剂，在Tecan Infinite M1000荧光板读数器上读取反应物发射信号并立即读取香豆素和荧光素发射信号(激发：400nm；发射分别为445nm和520nm)。通过比较测试样本与对照样本的发射比率，计算磷酸化值的百分率，并使用Prism确定激酶活性被抑制一半时抑制剂的浓度(IC50)。表1给出上述实施例化合物的IC50浓度。其中的数种化合物在测量肌球蛋白轻链磷酸化(pMLC)的抑制的初步测定中也展现出活性。对于标有ND的化合物，活性在所采用的测试条件下不可测。示出ROCK1和ROCK2的抑制及某些化合物对ROCK2抑制的选择性的数据在表1中给出。实施例35实施例1的ROCK2选择性抑制剂在体外抑制人CD4+T细胞中的IL-17和IL-21分泌，但是不能抑制INF-γ或IL-2分泌。导致细胞因子分泌和增殖的静息T细胞的激活涉及通过T细胞受体(TCR)/CD3复合物与CD28受体的共刺激模拟的来自抗原呈递细胞(APC)的两种不同信号。使用新纯化的CD4+人T细胞和针对CD3和CD28的刺激抗体响应于TCR激活刺激IL-17和IL-21分泌，发现实施例1的ROCK2选择性抑制剂的处理以剂量依赖性方式显著地抑制IL-17和IL-21分泌。在相同条件下，未观察到对IFN-γ和IL-2的抑制(图2)。实施例36实施例1的ROCK2抑制剂减轻与实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)有关的瘫痪。为了诱导EAE，在第0天用150mg/小鼠的在CFA(补充有400mg/ml结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的CFA)中乳化的MOG 35-55肽(Molecular Biology CoreFacilities，Dana-Farber Cancer Institute，Harvard University)皮下免疫小鼠。然后当小鼠各自出现瘫痪体征三天时用所指出的化合物对它们进行治疗(10mg/kg FTY720和150mg/kg化合物1，一天一次[QD]或一天两次[BID])。仅针对150BID组指出化合物1治疗的剂量改变。FTY720是1-磷酸鞘氨醇受体调节剂。FTY720诱导外周血淋巴细胞数目减少并且在各种实验性同种异体和自体免疫疾病模型中发挥免疫调节活性。基于Ivanov等，2006进行EAE评分。简言之：0-无疾病，1-尾巴下垂(limp tail)，2-后腿无力/后腿部分瘫痪，3-后腿完全瘫痪，4-整条后腿瘫痪且部分前腿瘫痪，5-完全瘫痪/死亡。受治疗小鼠的平均临床得分在图5中示出。经化合物1治疗的受试者的临床得分有着大幅改善。实施例36VEGFR2抗体提供了VEGFR2结合抗体序列的非限制性实例。如本文所描述，从人Fab噬菌体展示文库中，鉴定出与人VEGFR2结合、阻断配体VEGFA与hVEGFR2结合并抑制VEGFA刺激的VEGFR2磷酸化和下游信号转导的两种中和抗体。表1给出所述抗体的CDR和抗体可变结构域的氨基酸序列。Mab 101和Mab 102的Kd分别为约6.6mM和1.7nM。用κ轻链基因(κ文库)和λ轻链基因(λ文库)将Mab 101的重链重新排列。通过针对人VEGFR2和小鼠VEGFR2二者淘选λ文库而发现20种独特λ轻链变体。通过针对人VEGFR2和小鼠VEGFR2淘选κ文库而发现22种独特κ轻链变体。表2给出轻链的CDR和可变结构域的氨基酸序列。Mab 105、106和107的KD增大约10倍(分别为0.24nM、0.22nM和0.12nM)。选择含有Mab 4重链的Mab 138(表2)用于亲和性成熟。在轻链的CDR3及重链的CDR1、CDR2和CDR3中引入突变。在人和小鼠VEGFR2上淘选所得文库。表3给出所得抗体中的四种抗体的重链和轻链CDR及可变结构域的氨基酸序列。图6示出Mab 4重链和Mab 138κ链的序列的比较(即SEQ ID NO：160)。通过Biacore分析确定Mab 147和Mab 149及亲代Mab 160与人、小鼠和大鼠VEGFR2的结合常数(表4)。通过ELISA检查Mab 147的受体结合和配体阻断特性。Mab 147阻断剂以相似亲和力与hVEGFR2和mVEGFR2结合(图7A)。Mab 147与hVEGFR特异性对照抗体类似地阻断配体与hVEGFR2的结合，并且还与mVEGFR2特异性对照抗体类似地阻断配体与mVEGFR2的结合(图7B)。还证实了Mab 147与在细胞膜上表达的hVEGFR2和mVEGFR2的结合。图8A示出与人脐静脉内皮细胞(HUVEC)及过表达KDR的猪主动脉内皮(PAE)细胞表达的hVEGR2(即人VEGFR2)的结合。Mab 147还结合至MS1小鼠内皮细胞表达的mVEGFR(图8B)。Mab-147抑制KDR-PAE细胞中VEGFR-2介导的信号转导，如KDR-PAE细胞(图9A)和HUVEC(图9B)中的KDR和p42/44的磷酸化减少所指示的。Mab-106和Mab-147抑制KDR-PAE细胞的增殖(图10A)，以及抑制VEGF诱导的KDR-PAE细胞的迁移(图10B)。 该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息，商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于卡德门企业有限公司，未经卡德门企业有限公司许可，擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作，请联系【客服】 本文链接：http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201480003391.0/2.html，转载请声明来源钻瓜专利网。 1、专利原文基于中国国家知识产权局专利说明书； 2、支持发明专利 、实用新型专利、外观设计专利（升级中）； 3、专利数据每周两次同步更新，支持Adobe PDF格式； 4、内容包括专利技术的结构示意图、流程工艺图或技术构造图； 5、已全新升级为极速版,下载速度显著提升！欢迎使用！ 请您登陆后，进行下载，点击【登陆】【注册】