研究目的：PI3K信号参与增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。IA型PI3K和其下游分子蛋白激酶B(PKB或Akt)所组成的信号通路与人类肿瘤的发生发展密切相关。该通路调节肿瘤细胞的增殖和存活，其活性异常不仅能导致细胞恶性转化，而且与肿瘤细胞的迁移、黏附、肿瘤血管生成以及细胞外基质的降解等相关。因此，PI3K成为了肿瘤靶向治疗的潜在重要靶点。由美国洛杉矶Genentech公司所研发的pictilisib (GDC-0941)是一种口服、有效且特异性的PI3K抑制剂。动物实验结果表明，pictilisib能够在150mg/kg的口服剂量下，对动物体内神经胶质瘤以及卵巢瘤生长分别有98%和80%的抑制作用。另一研究指出，pictilisib每天按75 mg/kg剂量处理携带自发性B细胞滤泡性淋巴瘤的PTEN+/-LKB1+/hypo小鼠，持续2周，能够诱导肿瘤体积下降~40%，伴随着AKT, S6K 和SGK(血清和糖皮质激素蛋白激酶)蛋白激酶的磷酸化被切除。GDC-0941能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导凋亡和抑制中心母细胞数。I期临床试验是首次在人体中进行药物的剂量递增试验以评估其安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLTs）、药代动力学以及初步临床活性的药效学。本文对pictilisib在进展期实体肿瘤患者所进行I期临床试验进行报道。受试者及试验方法：受试者为60例实体肿瘤患者，每天接受从15~450mg的14个剂量水平的pictilisib治疗，从最初的28天中1-21天开始，每28天以后，使用所选剂量连续递增的剂量水平。使用18F-FDG-PET以及磷酸化Akt和S6核糖体蛋白在富含血小板的血浆和肿瘤组织的对药效动力学进行评估。研究结果：试验结果显示，受试者能够良好地耐受pictilisib。最常见的副作用为1-2级恶心、皮疹和乏力，DLT为3级的斑丘疹（包括使用450mg的3名患者中的2个，使用330mg的7名患者中的1个）。药代动力学结果显示药物浓度与剂量成正比，支持每日一次的剂量用法。在富血小板血浆中检测出的p-S473-Akt水平在药物浓度达到MTD的3小时后抑制率大于90%，而在肿瘤中pictilisib剂量与大于20μM.hr的AUC相关。血浆中胰岛素和血糖水平显着增加，在32例可测量患者中的7名发现由PET摄取的18F-FDG减少了大于25%。分别根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）以及GCIG-CA125标准，一个检测出V600E BRAF突变的黑色素瘤患者和另一个铂类治疗耐受、检测出有PTEN缺失及PIK3CA扩增的难治性卵巢上皮性癌患者表现出对该药物治疗有效。研究结论：本研究证实，Pictilisib能够安全地使用，因其具有与剂量成正比的药代动力学特性，在靶药物动力学活性不小于100mg的剂量以及具有抗肿瘤活性。根据I期试验结果，建议在II期试验中持续使用330mg/天的剂量。原始出处：de Bono JS1, Sarker D2, Ang JE3, BaiRD RD4, Kristeleit R5, Shah K6, Moreno Garcia V7, Clarke PA8, Raynaud FI9, Levy G10, Ware JA10, Mazina K10, Lin R10, Wu J11, Fredrickson J11, Spoerke JM11, Lackner MR12, Yan Y11, Friedman LS13, Kaye SB14, Derynck M13, Workman P8.First-in-human Phase I study of Pictilisib (GDC-0941), a potent pan-class I phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitor, in patients with advanced solid tumors.Clin Cancer Res. 2014 Nov 4. pii: clincanres.0947.2014. [Epub ahead of print]