AdTx1 (rho-Da1a – ρ-Da1a) 是一种最初分离的 65 个氨基酸肽来自非洲绿曼巴蛇（Dendroaspis angusticep）的毒液。 AdTx1 由四个二硫桥稳定，属于三指折叠肽家族。 AdTx1 对人类 α(1A)-肾上腺素受体亚型具有亚纳摩尔亲和力 (K(i)= 0.35 nM）和高特异性，并且对该亚型的效力比其他肾上腺素受体亚型强 1000 倍。 AdTx1 是一种有效的平滑肌松弛剂。
更改货币描述相关产品参考产品代码：ADT001。类别：GPCR。标签：CGP-12177、NMS、Prazosin、rauwolscine。< p>AA 序列：LTC3VTSKSIFGITTEDC17PDGQNLC24FKRRHYVVPKIYDSTRGC42AATC46PIPENYDSIHC57C58KTDKC63NE 二硫键：Cys3-Cys24、Cys17-Cys42、Cys46-Cys57、Cys58-Cys63 长度 (aa)：65 分子式：C31 0H481N87O100S8 分子量（平均）：7283.29 Da 外观： 摘要： 毒液是离子通道配体的丰富来源，但人们对其调节 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 活性的能力知之甚少。我们制定了一项策略来识别针对 GPCR 的新型毒素。我们在与 (3)H-哌唑嗪的结合实验中研究了曼巴蛇毒组分与 α(1)-肾上腺素受体的相互作用。通过 Edman 降解和质谱对活性肽 (AdTx1) 进行测序尝试碎片化。通过使用克隆受体的结合实验和对兔分离的前列腺平滑肌的功能实验对其合成同系物进行了药理学表征。 AdTx1 是一种由 4 个二硫桥稳定的 65 个氨基酸肽，属于三指折叠肽家族。它对人类 α(1A)-肾上腺素受体亚型具有亚纳摩尔亲和力 (K(i)= 0.35 nM）和高度特异性。我们在直接结合实验中表现出放射性标记的 AdTx1 的高选择性和亲和力 (K(d)= 0.6 nM)，并揭示了缓慢的缔合常数 (k(on)= 6 x 10(6).M(-1).min (-1)) 与异常稳定的 α(1A)-肾上腺素受体/AdTx1 复合物 (t(1/2diss)= 3.6 h)。 AdTx1 在浓度为 10 至 100 nM 时，对去氧肾上腺素的体外作用（兔子分离的前列腺肌）表现出强大且难以克服的拮抗作用。 AdTx1 是迄今为止确定的 α(1A)-肾上腺素受体最具特异性和选择性的肽抑制剂。它显示出不可逾越的反面Onism，作为平滑肌的有效松弛剂。其肽性质可用于开发新工具，如放射性标记的 AdTx1 或氟标记的 AdTx1。因此，AdTx1 的鉴定为开发治疗良性前列腺增生的新药提供了新的视角。 G 蛋白偶联受体，一种未开发的动物毒素靶标：探索绿曼巴毒液，寻找对抗肾上腺素受体的新候选药物 Maïga A. 等人。 (2012) G 蛋白偶联受体，一种未开发的动物毒素靶点：探索绿曼巴毒液，寻找对抗肾上腺素受体的新型候选药物。毒物。 PMID：21419153 摘要： 当制药公司在寻找新的低分子量药物时遇到困难以及当生物制剂变得越来越普遍时，动物毒液可能构成一种未充分开发的新药来源候选人。我们寻找对 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 有活性的新型动物毒素，GPCR 是最常被利用的一类治疗目标，旨在开发新的研究工具和候选药物。针对肾上腺素受体筛选绿曼巴蛇（Dendroaspis angusticeps）毒液，鉴定出两种新的毒液肽。 ρ-Da1a 对 α1a-AR 的亲和力为 0.35 nM，而 ρ-Da1b 对三个 α2-AR 的亲和力在 14 至 73 nM 之间。这两种毒液肽具有与毒蕈碱毒素相似的序列，属于三指折叠蛋白家族。 α1a-AR是治疗前列腺肥大的主要靶点。体外和体内测试表明，ρ-Da1a 降低前列腺肌张力的效果与坦索罗辛（目前使用的拮抗剂）一样，但心血管副作用较少。 α2-AR 是 GPCR 的原型，由于缺乏特异性配体，目前尚未用作治疗靶点。阻断这些受体会增加肠道蠕动，而腹部手术可能会损害肠道蠕动，并减少直立性低血压。体外和体内测试表明，ρ-Da1b 拮抗平滑肌中的 α2-AR，并增加心率和血液儿茶酚胺浓度。这些结果强调了 ρ-Da1a 和 ρ-Da1b 在重要病理学中的可能利用。重组绿曼巴 ρ-Da1a 毒素在冻干过程中的结晶及其结构测定 Maïga A. 等人。 (2013)重组绿曼巴ρ-Da1a毒素在冻干过程中的结晶及其结构测定。 Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun。 PMID: 23722859 摘要： 来自东部绿曼巴 (Dendroaspis angusticeps) 毒液的ρ-Da1a 毒素是一种由 65 个氨基酸组成的多肽，对 G 蛋白偶联具有很强的亲和力α(1A)-肾上腺素受体。这种神经毒素是从再溶解的冻干粉末中结晶出来的，但最好的晶体是在冻干过程中自发生长的。该晶体属于三角空间群 P3(1)21，晶胞参数 a = b = 37.37，c = 66.05 Å，衍射分辨率为 1.95 Å。通过分子替换解析出的结构与绿曼巴毒蕈碱毒素有很强的相似性。 摘要 ρ-Da1a 是一种 65 个氨基酸的肽，对人 α(1) (A) - 肾上腺素受体亚型具有亚纳摩尔亲和力和高选择性。本研究的目的是在体内和体外表征 ρ-Da1a 对前列腺功能的药理作用。 ρ-Da1a 被测试作为肾上腺素诱导效应的拮抗剂，对转染人 α(1) (A) - 肾上腺素受体的 COS 细胞以及从良性前列腺增生患者获得的人分离前列腺腺瘤。此外，我们还比较了效果静脉注射后，ρ-Da1a 和坦索罗辛对去氧肾上腺素 (PHE) 诱导的麻醉大鼠尿道内 (IUP) 和动脉压 (AP) 增加的影响或邮政信箱行政。在表达人 α(1) (A) -肾上腺素受体的 COS 细胞和人前列腺条上，ρ-Da1a 抑制肾上腺素和去甲肾上腺素诱导的作用。在麻醉大鼠中，静脉注射 ρ-Da1a 和坦索罗辛。 PHE前30分钟显着拮抗PHE对IUP的影响。坦洛新和 ρ-Da1a 的 pK(B) 值相似。对于AP，ρ-Da1a仅在最低测试剂量（10μg·kg(-1)）下降低了PHE对AP的影响，而坦索罗辛在10~150μg·kg（-1）剂量下显着降低了PHE的影响。 ）。 ρ-Da1a 对 IUP 表现出相关影响，对 AP 影响较小。相反，坦索罗辛拮抗 PHE 对 IUP 和 AP 的影响。我们得出结论，ρ-Da1a 比坦索罗辛更具尿选择性。 ρ-Da1a 是 α 最具选择性的肽拮抗剂(1A) - 迄今为止已鉴定的腺受体，可能成为治疗各种泌尿系统疾病的新方法。 摘要： ρ-Da1a 是一种来自绿曼巴毒液的三指折叠毒素，对 α1A-肾上腺素受体具有高度选择性。该毒素具有非典型的药理学特性，包括不完全抑制 (3)H-哌唑嗪或 (125)I-HEAT 结合以及难以克服的拮抗作用。我们的目的是阐明其对 α1A-肾上腺素受体的作用模式。通过比较与真核细胞中表达的人类肾上腺素受体的结合，证实了 ρ-Da1a 对 α1A-肾上腺素受体的亲和力 (pKi 9.26) 和选择性。使用平衡和动力学结合实验证明 ρ-Da1a、哌唑嗪和 HEAT 与 α1A-肾上腺素受体竞争。 ρ-Da1a 不影响 (3)H-哌唑嗪或 (125)I-HEAT 的解离动力学，并且通过竞争实验确定的 ρ-Da1a 的 IC50 随所用放射性配体的浓度线性增加，而残余结合ρ-Da1a 保持稳定。在苯乙胺或咪唑啉型激动剂存在下，ρ-Da1a 对激动剂刺激的 Ca(2+) 释放的影响是不可克服的。评估了 α1A-肾上腺素受体正位结合袋中的 10 个突变，以了解 ρ-Da1a 亲和力的变化。 D106(3.32)A 和 S188(5.42)A/S192(5.46)A 受体突变适度降低毒素亲和力（分别为 6 倍和 7.6 倍），而 F86(2.64)A、F288(6.51)A 和 F312( 7.39)A 突变使其显着减少 18 至 93 倍。此外，残基 F86(2.64) 被确定为 (125)I-HEAT 的关键相互作用点，因为变体 F86(2.64)A 诱导 HEAT 亲和力降低 23 倍。与 M1 毒蕈碱乙酰胆不同MT7 受体毒素 ρ-Da1a 与人 α1A-肾上腺素受体正位袋相互作用，并与拮抗剂（F86(2.64)、F288(6.51) 和 F312(7.39)）和激动剂（F288(6.51) 和 F312( 7.39)) 配体。它对 α1A-肾上腺素受体的选择性可能至少部分源于它与残基 F86(2.64) 的相互作用，这似乎对 HEAT 结合也很重要。 曼巴蛇毒液的成分非常不典型，其特征是存在与各种酶、受体和离子通道相互作用的多种三指折叠毒素 (3FTx)。特别是，mambas 的 3FTx 显示了与 A 类 GPCR 相互作用的独特属性，有时具有高亲和力和选择性。使用竞争结合实验对 29 种不同亚型的生物胺能受体筛选其中 5 种毒素（MT1、MT3、MT7、ρ-Da1a 和 ρ-Da1b），突显了它们药理学特征的多样性。这些毒素可能表现出对一种受体亚型的绝对选择性或对各种生物胺能受体的多药理学特性。然而，肾上腺素受体是这些毒素的主要受体家族。此外，还确定了 3FTx 和一般毒素的新受体靶标，即 ρ-Da1b 在微摩尔范围内与人类多巴胺 D3 受体竞争性相互作用。这一结果扩大了毒素靶向的 GPCR 的多样性，更普遍地强调了 3FTx 的多能相互作用特性。对这些毒素的系统发育分析表明，毒蕈碱、肾上腺素和多巴胺能毒素可能集中在一个称为胺能毒素的家族中，该家族可能来自曼巴毒液中配体的特异性辐射。
