随着老龄化加剧，神经退行性疾病患病率也节节攀升。神经退行性疾病是一种重要的遗传疾病，主要引起中枢神经系统特定神经元不正常死亡萎缩，导致神经功能严重缺陷，认知或运动功能障碍，这种损害是不可逆转的。神经退行性疾病会随着时间的推移而恶化，最终导致功能障碍，阿尔茨海默病和帕金森病是患病率最高的两种疾病，为病人和家属带来极大痛苦。 科学家们一直在为寻找神经退行性疾病的发病机制和治疗方法而努力着。不管是基础研究，临床研究，还是通过精准医疗改变目前的治疗状况。本文生物谷小编将从过去一段时间有关神经退行性疾病的研究进展及治疗进展情况进行详细阐述。 \"肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）\"是一种极易恶化的神经退行性疾病，主要症状是运动神经的缺失进而导致瘫痪。诊断患有ALS的患者只有2-5年的存活时间。 几乎所有的ALS患者的大脑以及脊髓中都有RNA结合蛋白TDP-43的聚集，而编码TDP-43蛋白的基因的罕见突变则是引发ALS的原因。目前还没有有效的靶向TDP-43的治疗ALS疾病的疗法。此前一些研究表明，反义寡聚核苷酸或者RNA干扰技术是潜在的治疗ALS的方法，特别地，大鼠ALS模型试验结果表明通过抑制靶向干扰Sod1基因的表达（一种导致遗传性ALS的基因突变）能够起到治疗ALS的效果。然而，一方面由于SOD1突变引发的ALS占整个患者群体的比例仅为2%到5%；另一方面TDP43对于细胞的正常生理功能十分重要，因而无法直接进行RNA干扰，因此，寻找其他合适的针对TDP43的疗法变得十分关键。 对此，来自斯坦福大学医学院的研究者们找到了一种间接性抑制TDP-43毒性，进而缓解ALS疾病进程的方法，相关结果发表在最近一期的Nature杂志上。 在一项新研究中，华盛顿大学医学院的科学家们在自毁的轴突中发现一个特殊分子，深入了解损伤如何发生有助于帮助找到阻止其发生的方法。相关研究结果发表在国际学术期刊Neuron上。 在这项研究中，研究人员发现一个叫做SARM1的分子在这条轴突自毁途径中发挥重要作用。在健康轴突中，SARM1存在但不激活，其中的原因还不清楚。而受到损伤或发生疾病就会激活SARM1，进而引发一系列事件耗尽细胞内一种关键成分——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD），导致轴突的自毁。 研究人员原来认为SARM1作为支架为轴突的自毁过程提供支撑，SARM1激活之后数分钟内就会发生NAD的快速损失。不过研究人员表示，在尝试了多种实验方法以后他们并没有找到消耗NAD的经典分子，最后他们检测了SARM1本身。令他们感到意外的是，他们发现SARM1不仅提供了一个平台，SARM1的TIR结构域还会发挥酶的作用，消耗细胞内的NAD。这些发现表明包含TIR结构域并在免疫系统中发挥支架作用的蛋白可能还会发挥其他功能。 一项最新发表在《PNAS》上的研究发现了一种可能帮助开发神经退行性疾病药物的关键蛋白，在包括帕金森、亨廷顿、阿尔兹海默症以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）等一系列疾病中发挥重要作用。这些疾病都是由于脑部蛋白功能异常导致，这些构象异常的蛋白会聚集在神经元中，造成神经元损伤和死亡。在这项最新研究中，来自格莱斯顿研究所的Steven Finkbeiner博士领导的团队发现Nrf2蛋白可以维持这些致病蛋白的正常结构，从而防止细胞死亡。 在这项新研究中，他们使用了多功能干细胞诱导而来的大鼠及人神经元，然后对这些细胞进行基因改造，使之表达Nrf2以及突变的LRRK2或者α-突触核蛋白。通过给神经元进行标记，他们可以观察细胞蛋白表达水平以及细胞健康状况。他们发现Nrf2以不同的方式帮助细胞清除突变的LRRK2或者α-突触核蛋白：Nrf2可以促进突变LRRK2的聚集，但是不破坏其结构，但是Nrf2通过加速突变α-突触核蛋白的破坏和清除来降低其在细胞内的含量。 研究人员说Nrf2本身或许难以成为药物靶点，因为它涉及到许多细胞信号通路，因此他们现在正聚焦于Nrf2蛋白的下游通路，希望找到在Nrf2下游通路中发挥重要作用、更可能成为药物靶点的蛋白。 美国生物技术巨头艾伯维（AbbVie）近日宣布，启动2个II期临床研究项目，评估一种实验性抗tau单抗药物ABBV-8E12治疗早期阿尔茨海默氏症（AD）和进行性核上性麻痹（PSP）的潜力。由于极度缺乏治疗方案，美国食品和药物管理局（FDA）之前已授予ABBV-8E12治疗进行性核上性麻痹（PSP）的快车道地位（fast track designation）；此外，FDA和欧洲药品管理局（EMA）均已授予ABBV-8E12治疗进行性核上性麻痹（PSP）的孤儿药地位（orphan drug designation）。 来自已完成的临床前研究和一项I期PSP研究的数据，支持了ABBV-8E12治疗早期阿尔茨海默氏症（AD）和进行性核上性麻痹（PSP）的进一步临床开发。经过与FDA和EMA商议，艾伯维计划启动ABBV-8E12的II期临床研究项目。 保护大脑免受氧化损伤的酶也能预防蛋白粘斑的形成，从而起到预防老年痴呆、帕金森和其他神经退行性疾病的作用。这是由印第安纳大学的研究者们得出的实验结果，相关论文发表在PLOS Biology杂志。他们相信这一发现将为认知功能保护类新药的研发提供新的方向。 该研究团队分析了500多例老年死者的大脑，这些老年人生前都参与过拉什记忆与衰老项目，在那个项目中，每位参与者的认知功能每年都被评估。研究者们关注烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶2（简称NMNAT2）的水平，该酶可以生成尼古丁腺嘌呤二核苷酸（NAD），从而保护我们的大脑免受神经细胞活动过多导致的氧化损伤。通过分析，研究者们发现脑部NMNAT2水平较高的成年人认知下降的可能性较低，而该酶水平较低的人更有可能患痴呆症。这一发现表明除了保护大脑免受氧化压力伤害，NMNAT2还可以保护大脑免受记忆和学习能力的损伤。 研究人员发现在老年痴呆症患者的脑部，NMNAT2的水平比正常人的少50%，因此，他们推断加强NMNAT2的功能可能为保护认知功能提供有效的治疗方法。总之，研究者们相信这一发现可能为很多神经退行性疾病的治疗提供新的思路和方法。 随着社会的老龄化加剧，神经退行性疾病成为不容忽视的医学问题和社会问题，药物治疗和手术治疗只能缓解症状，至今无法达到令人满意的治疗效果。 近年来分子生物学与医学研究进展促进了对神经退行性疾病发病机制的深入了解，为其基因治疗策略提供了理论和实验依据，另外，干细胞移植替代疗法为神经退行性疾病的治疗提供了新的途径。 目前动物实验已证明干细胞移植可在一定程度上补救神经功能损伤，移植到损伤大脑的外源性神经干细胞可以成功地生成新的有功能的神经链接。更重要的是，这些试验表明，模型动物的运动功能得到了恢复。所以，干细胞移植治疗神经退行性疾病是一项很有前景的治疗方案。 目前，用于临床治疗的细胞可分为3类，第1类为成熟和仍具有一定增值能力的未成熟功能细胞；第2类为基质或间充质类细胞，包括骨髓，周围血或脐带血的单个核细胞等；第3类为具有全能、多能诱导干细胞等；但目前临床上采用干细胞疗法治疗神经退行性疾病非常有限，尚待更多的临床病例证实。 整体来看，干细胞治疗的前景很光明，如果说20世纪是药物治疗和手术治疗，那么21世纪将是细胞治疗时代。干细胞作为再生医学和细胞治疗的主角，会在不远的未来发挥着举足轻重的作用。 2017脑科学与类脑智能学术研讨会（http：//meeting.bioon.com/2017brain）将于5月19-20日在上海召开，本届大会将围绕脑疾病和类脑智能两大脑科学应用方面进行深入探讨：脑网络与脑疾病的最新研究进展 。 大会将邀请到中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所张旭院士，复旦大学类脑智能科学与技术研究院院长冯建峰教授，上海交通大学计算机科学与工程系类脑计算与机器智能研究中心主任吕宝粮教授等等重量级嘉宾。让我们一起共享盛宴。 1，Lindsay A. Becker et al.Therapeutic reduction of ataxin-2 extends lifespan and reduces pathology in TDP-43 mice. Nature(2017). 2，Kow Essuman et al. The SARM1 Toll/Interleukin-1 Receptor Domain Possesses Intrinsic NAD +Cleavage Activity that Promotes Pathological Axonal Degeneration， Neuron (2017). 3，Gaia Skibinski， Vicky Hwang， Dale Michael Ando， Aaron Daub， Alicia K. Lee， Abinaya Ravisankar， Sara Modan， Mariel M. Finucane， Benjamin A. Shaby， and Steven Finkbeiner.Nrf2 mitigates LRRK2- and {alpha}-synuclein–induced neurodegeneration by modulating proteostasis PNAS 2016 4，AbbVie Initiates Phase 2 Clinical Trial Programs for ABBV-8E12， an Investigational Anti-Tau Antibody， in Early Alzheimer\'s Disease and Progressive Supranuclear Palsy