以往抑郁症方向的前瞻性系列治疗性试验提示，超过60%的抑郁症（MDD）患者在治疗起初接受药物治疗时未取得明显收效，这一比例随后期治疗策略的更换呈现下降趋势，直至换用第四种药物进行治疗时，预期缓解率或可低至10%至15%。

难治性抑郁症一般指MDD患者经两种不同的常规药物或疗法治疗后，病情仍不见好转甚至转向恶化的特殊临床情形。既往研究提示，32%到41%的难治性抑郁症患者可出现经四种抗抑郁剂治疗仍无显效的情况，这一特点可导致患者后期出现明显的症状和功能严重受损。

迷走神经刺激术（Vagusnervestimulation，VNS）已被证实在治疗难治性抑郁症方向表现出较佳的有效性，目前，VNS已经美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为辅助手段应用到难治性抑郁的治疗中来。美国心理学会(APA)建议使用VNS治疗一些经超过四种常规手段仍无收效的抑郁症患者。

自FDA批准VNS的临床应用后，相关上市后临床研究亟待开展，以进一步评价VNS在实际临床使用时的有效性及安全性情况。为此，来自美国巴尔的摩SheppardPratt健康系统的Aaronson博士协同其科研团队做了一项为期5年的前瞻性多中心非随机观察性研究，对VNS作为辅助手段治疗难治性抑郁症同常规疗法的相对有效性进行了分析讨论，结果发表在2017年3月的TheAmericanjournalofpsychiatry中。

研究方法

该研究在全美61个开展抑郁症治疗工作的研究所、相关机构以及私人诊所同时进行，每一位被试的纳入均经专家组审核批准并提供书面知情同意书。纳入样本均为正在接受VNS手术条件评估并已签订手术及麻醉知情同意书的难治性抑郁症患者。

其他纳入条件有：年龄18岁以上（包含18岁）；现有抑郁症症状（单相抑郁或双相抑郁）出现（根据精神疾病诊断和统计手册，DSM-Ⅳ-TR）且病程已达2年以上，或有至少三种抑郁症状症状病史；经四种以上疗法治疗仍无收效（维持药物治疗、心理疗法或ECT等）；临床疗效总评量表（ClinicalGlobalImpressions，CGI）病情严重程度（SI）得分≥4分；无精神分裂症、情感分裂性精神障碍及其他精神疾病病史；无快速循环型双相障碍病史；以往未接受VNS进行过相关治疗。

该研究允许患者自愿入组，患者可自由选择进入VNS治疗组或常规治疗组，但因对应试验点实验条件的限制，一些患者也可能被迫接受随机分组。患者接受迷走神经刺激器植入术后，将分别于第3、6、9、12、18、24、30、36、42、48、54和60月接受随访。

其中，研究对于自杀意念出现率的统计由研究中心成员具体负责实施，统计员于研究全程密切观察并及时将患者已经出现的自杀意念、尝试性自杀行为以及他们认为可能有较大自杀风险的患者情况进行反馈。

研究将以下情况视为患者出现了较明显的自杀意念：抑郁症状快速评定量表自评版（theQuickInventoryofDepressiveSymptomatology–SelfReport，QIDS-SR）条目12得分为2或3分（条目对应选择项分别为：「一周内多次想到自杀，每次可持续数分钟」；「现实中尝试过自杀」）；试验员负责填写的自杀意念量表中「在上一次随访结束后至今患者是否尝试过自杀？」条目回答为「是」；蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表（TheMontgomery-ÅsbergDepressionRatingScale，MADRS）（由研究中心人员对患者进行测评）量表条目10得分≥4（对应选择项为：「我认为也许死了更好」及「开始为自杀做准备」）。

研究结果

研究最终纳入患者795名，其中，VNS治疗组494人，常规治疗组301人。结果显示，基于MADRS评分，对两组间患者反应率的统计分析提示，两组间反应率差异有明显统计学意义（VNS组及常规组累积反应率分别为：67.6%，95%CI为[63.5，71.7]；40.9%，95%CI为[35.4，47.1]，P<0.001）；基于CGI进步程度量表（CGIimprovement，CGI-I）评分及QIDS-SR评分也发现两组患者累积反应率差别有明显统计学意义，VNS组较常规组累积反应率高。

MADRS评分≤9分时，认为患者病情得到显著缓解，发现VNS累积缓解率为43.3%、95%CI为[38.9，47.7]，常规组为25.7%、95%CI为[20.7，31.1]，P<0.001，两组间累积缓解率差异有明显统计学意义，基于QIDS-SR评分及CGI-I评分对两组累积缓解率的统计显示同样结果。

基于MADRS评分，发现VNS组患者首次反应所需时间明显短于常规治疗组（中位数分别为12个月：48个月，P<0.001），此外，VNS组反应持续时间明显较常规治疗组长，两组复发所需时间中位数为12个月、7个月，P=0.001，基于QIDS-SR评分的统计分析显示出类似结果。

使用MADRS评分数据对两组患者首次获得明显缓解所需时长进行统计分析，发现VNS组首次获得缓解所需时长较常规治疗组短（中位数49个月：65个月，P<0.001），此外，VNS组缓解效果持续时间较常规治疗组长（中位数40个月：19个月，P=0.10）。

研究还针对有ECT暴露史的患者进行了单独分析，通过筛检医疗档案，在VNS治疗组选入290名、常规治疗组选入109名有ECT暴露史患者。其中，VNS组经ECT治疗有收效的患者五年累积反应率（基于MADRS评分）为71.3%、95%CI[64.3，77.4]，常规组则为56.9%、95%CI[44.8，68.2]，P<0.006。VNS经ECT治疗无收效的患者五年累积反应率为59.6%、95%CI[50.2，68.4]，常规组则为34.1%、95%CI[21.8，48.9]，P<0.001。

基于副作用频率、强度和负担评定量表（thepatient-ratedFrequency,Intensity,andBurdenofSideEffectsRatingscale，FIBSER）对两组治疗办法安全性进行评估，发现两组间就量表答测结果上无明显差异，可以说明VNS相比常规疗法不会引发相关不良反应。对两组自杀意念发生患者数的比较发现，两组相较于各自基线数据，均表现出较好的自杀意念抑制效果，但VNS治疗组表现更为出色。

对两组全因死亡率的计算分析显示，VNS治疗组死亡率为3.53人/千·人年（95%CI[1.41，7.27]），常规治疗组为8.63人/千·人年（95%CI[3.72，17.01]）。VNS组自杀成功率也较常规治疗组低，两组死亡率分别为1.01人/千·人年（95%CI[0.11，3.64]）、2.20人/千·人年（95%CI[0.24，7.79]）。在本研究中，共有15名患者死亡，其中VNS组死亡7人，常规治疗组死亡8人。

临床启示

该研究提示，VNS作为辅助手段治疗MDD相比于常规治疗有诸多优势，可显著提升患者反应率及缓解率，并可很大程度上降低患者自杀发生率及死亡率。一线医师在治疗难治性MDD患者时，不妨考虑使用这一手段，以期获得最佳治疗收效。