综述
超抗原与细胞耐受研究进展
正常人免疫系统在保持着对外来抗原反应性的同时，对自身组织特异性抗原呈不反应状态。在胸腺发育过程中的自反应性T细胞的生理排除是免疫系统建立自身耐受的主要机制⑴。但并非所有的抗原肽均在胸腺内，免疫耐受的产生尚有其他多种途径：包括克隆无能（anergy），克隆不识别⑵（ignorance），TCR表达降低⑶及其他一些如免疫细胞分化、免疫抑制的调控机制⑷等，成熟T细胞的耐受主要通过克隆无能。超抗原（superantigen,SAg）被用于体内外周T细胞耐受的模型中，对体内T细胞免疫反应的耐受的研究具有重要意义⑸⑹。本文将超抗原研究作一综述。
2概述
SAg是一群有二重功能的蛋白质分子，它们既能与MHC-II结构结合，又能激活表达适当的VTCR的T细胞（7）。与一般抗原相比，SAg有自己的特点：1.没有MHC-II特异性限制；2.SAg不必经过处理(3)；3.SAg作用的位点与一般抗原位点不一样;4.最主要的特点就是激活细胞的比率数量和动力学过程不同（8）。在SAg的刺激下，T细胞出现选择性激活，引起细胞因子的快速产生和SAg反应细胞的快速扩增，在短暂的激活过去之后，SAg反应T细胞中一部分通过凋亡被排除，剩余一部分大约1/4的反应T细胞出现无能(6)。这一状态持续大约30-60天(9)。
SAg已在许多细菌、病毒、逆转录病毒、寄生虫甚至植物中发现。已确定的超抗原家族包括SES、TSST、SP、MAS和鼠的乳腺肿瘤逆转录病毒的一个开放阅读框架的产物（MLS决定簇）。金黄色葡萄球菌肠毒素（staphylococcalenterotoxinsSES）是SAg的代表，研究的也最多。它是一类细菌蛋白，包括各种结构上相关的肠毒素：SEA、SEB、SEC1、SEC2、SEC3、SED、SEE。能几乎无MHC-II限制性地与MHC-II分子强力结合，从而与TCR在肽结合槽槽外结合。因为在小鼠只有25个V成分，而SAgSES能与4个不同的V相作用，因此，SAg反应T细胞占整个T细胞的5-35%，这较一般抗原肽与MHC形成的复合体要高出10000倍(10)-(13)。
SEB与SEC1、SEC3结构最相近；SEA和SEE在氨基酸水平有超过90%的相近。SEB与SEC1、SEB2、SEC3在氨基酸水平有70%相同，有着共同的三维折叠结构，这些高度同源的肠毒素具有促MHC-II结合和提呈、TCR识别、激活T细胞的功能区域。而某些特异性残基如ASN23、ASN60、Tyr61、Thr20、Tyr26与TCR的识别依赖于TCR的结构，相对不依赖于肠毒素氨基酸的确定序列(14)。
2超抗原的提呈与结合
小鼠APC上的MHC-II分子和人的HLA-II起到超抗原的结合位点的作用(15)。大部分的超抗原不需要APC的处理，有研究表明，经多聚甲醛处理过的APC与未处理的APC在提呈SEA和TSST-1中的作用是一样的，APC提呈的是完整的毒素而不是毒素的肽段。但也有少量超抗原如MAS需要APC的处理后提呈(16)(17)。超抗原的提呈需要APC上MHC-II，但却比MHC限制性反应要无序得多。APC的MHC等位基因不一定要与T细胞的等位基因相符，甚至异基因的MHC-II分子也足以起作用。SE通常在与MHC-II相联系之后以更大的亲和力与TCR相结合，MHC-SE-TCR三合体的形式使每一个双合体间的相互联系更加稳定。尽管有报道SAg如SEB可以直接刺激MHC-II-T细胞克隆和杂交瘤中的V3+T细胞亚群(3)，但总的来说，MHC-II在与超抗原结合和随后T细胞的激活中起到非常重要的作用(18)。
SAg-MHC-II复合物大部分与V+TCR的T细胞结合，只有少部分与非V+TCR结合作用，如V9+的T细胞也对体外SEA起反应（17）。SEB特异性刺激人的V3+、V12+、V14+、V15+、V17+、V20+、T细胞亚群及小鼠的V8+T细胞亚群。MacDonal等研究发现SEB不但刺激V8+T细胞亚群，而且还刺激其它带有MHC-II的效应细胞包括T细胞和NK细胞（18）。
SE以APC依赖，而不是MHC-Ⅱ依赖的多种方式，通过肠毒素-TCR的相互作用来激活T细胞和调控效应分子的反应（14）。MHC-Ⅱ的作用是引导SAg-MHC-Ⅱ复合体上与TCR的最佳定位，SEB-HLA-DR1之间相对脆弱的联系则会因TCR与SEB的结合而变得稳固（19）。
3SAg刺激引起的细胞的变化
3.1T细胞增殖MiethkeT等在予小鼠注射SEB等SAg后的5分钟内SAg反应性T细胞就会发生细胞表面L选择素的丧失，在30分钟后这一现象结束，这是可检测到的第一个SAg反应T细胞的表型变化（20）。大约80%的SAg反应T细胞在接触SAg的48小时之内进入细胞周期的S期，进行有丝分裂、克隆扩增（21）。SEB刺激所引起的增殖反应动力学与剂量有关。但低剂量与高剂量的SEB所引起的最大增殖反应均发生在刺激后的第3天，且低剂量与高剂量即使相差100倍，其增殖反应的最大值也是相近的。经过快速而显著的增生，尽管随后发生失活，但SAg反应细胞的数量仍大量增加。外周T细胞迁移至脾，进一步增殖，随后凋亡、排除发生。脾脏既是SEB反应性T细胞的迁移地，也是SEB反应性V8+T细胞消除的位置（8）。
3.2SAg反应性T细胞的凋亡与排除对于SAg反应性T细胞的凋亡与增殖的先后顺序及因果关系仍有争议。体内高剂量SAg刺激24小时后即出现凋亡，其余的细胞则在3天后再次发生凋亡。这两个凋亡阶段中间隔以SEB反应细胞的克隆扩增。重复注射小剂量的SAg则可诱导出SAg反应性细胞的凋亡而无之前的增殖阶段（7）(22)（23）。BurkhardKneita等认为，在SAgSEB刺激后，成熟的T细胞在细胞周期的G1期不易发生凋亡，但在S期的T细胞则对凋亡敏感，所以高剂量的SAg或TCR配体激活T细胞后，生长因子（如IL-2）会促使T细胞进入细胞周期而引起凋亡（24）。增殖是SEB反应性T细胞凋亡的必要前奏，未增殖的细胞不会凋亡，即所谓的AICD（激活诱导的细胞死亡）（8）（23）（25）。
另外一些学者则认为SAgSEB反应性T细胞的增殖和克隆排除是两个独立的无关的反应。BurkhardKneita等认为小鼠在注射SAg后，Fas和Fas配体在SAg反应T细胞中的快速诱导说明Fas途径至少在SAg反应性T细胞的排除中起部分作用（23）、（26）。Stephen等加入外源IL-2或每日更换培养基并不能阻止细胞凋亡，提示凋亡的原因既不是重要营养素的缺乏，也不是毒性代谢产物的积聚（8）。
3.2SAg诱导的无能Rammersee等在用小淋巴细胞刺激因子SAgMLS-1作用于小鼠的实验中提出超抗原诱导的无能的概念，并为多个实验室所证实（26）（27）。“anergy”一词应指无反应，且也经常被人们这样理解。但对克隆anergy常指用特异抗原再次刺激细胞时，细胞增殖及产生IL-2的水平下降和/或对IL-2不反应（28）。anergyT细胞在二次反应仍分泌GM-CSF、IL-10、IFN-等细胞因子，并且这种anergy状态可被之后适当地重复接触Ag而逆转，如DNFB；外源性IL-2可诱导体内无能细胞的增殖；体内的强刺激也可恢复无能细胞的反应性（29）；anergy还可在体外为抗CD28mAb、IL-2或表达B7、B70的转染物所逆转（30）。所以这种anergy实际是相对的，且是暂时的。
SAg反应T细胞的无能在SAg刺激后8-12小时发生，其持续时间与SAg的剂量成正相关（20）。初刺激的SAg的剂量越大，二次反应就越弱，anergy状态就越明显（8）。Yuh等报道SEB在体内刺激6小时无能产生（31）。Miethke等发现SEB体内刺激的小鼠在2-3小时之后即对再刺激无反应（20）。也有报道SEA刺激3d后二次刺激仍有SEA反应性T细胞的克隆增殖。这种结果上的差异可能与研究者运用不同SAg的剂量有关（7）。SAg剂量不同可引起不同的无能类型，低剂量SAg诱导T细胞弱反应而没有免疫抑制；高剂量SAg则诱导持久而不为APC、rIL-2、抗原等所逆转的无能抑制型（32）。但反复低剂量SAg刺激则与高剂量SAg刺激的最终结果是相近的（20）。SAg引起的反应性T的增殖与无能无关。增殖依赖于ICAM，无能的产生则无此依赖性(33)。
4SAg反应性T细胞发生无能的机制
4.1凋亡与无能最初研究者们认为激活诱导的细胞死亡或凋亡引起的大量SAg反应性T细胞中的高反应细胞亚群的排除是导致克隆反应增殖受抑的原因(7)、(22)、(34)。但目前大多数学者认为，反应性细胞对二次抗原的无反应是无能而不是由于排除，无能与增殖、凋亡的机制不同。
4.2APC的改变VivD等发现小鼠的免疫球蛋白链被裂解后，在B细胞缺如的情况下，用SAgSEB刺激会快速诱导出选择性V+T细胞的无能。因而推测专业APC的功能受抑或失活是SAg反应T细胞无能的原因(35)。NakamuraK等也认为SAg反应T细胞与非专业APC表面的SAg相互作用，因缺乏共刺激位置表现为亲和力低、反应弱而致无能(21)、(36)。OHehir和Lamb观察到SEB和SED在APCs-时可诱导人HA1.7T细胞的剂量依赖性增殖和无能(37)。
4.3TCR信号传导通路的改变
4.3.1TCR表达的快速下调LanzaVecchii认为在与抗原初次接触时，抗原特异性的TCR数量减少两倍，也不会对信号转导产生明显影响，但如果TCR发生内在化降解，则TCR显著下降，就会影响信号转导。反复抗原识别致使TCR内在化及子细胞不能合成足够的TCR以维持正常水平，致使TCR数量减少，导致TCR与SAg的亲和力下降(3)、(38)。
4.3.2共刺激信号的缺如及抑制分子的表达T细胞的激活至少需要两个信号：Ag/MHC与TCR结合产生的信号（信号1）和由APC通过T细胞上的表面分子提呈的共刺激信号（信号2）来促进激活，如CD28与APC上B7家族中的CD80、CD86相互作用；CD2-LFA-3、VLA-4、LAF-1及一定的细胞因子如IL-1、IL-6也能提供共刺激信号，但与CD28相比，效率较低，且不能阻碍无能的产生。因此CD28与CD80、CD86的缺乏将导致无能的产生。此外，T细胞表面存在的几个抑制T细胞激活的分子，如CTLA-4、V7分别与B7分子（CD80、CD86）、V7配体（如V7分子）结合作用，抑制SAg诱导的T细胞激活，也在无能的产生中起到重要作用(39)-(41)。
4.3.3IL-2R信号转导的障碍无能细胞IL-2R的高表达与不产生IL-2和/或对IL-2不反应。IL-2产生的缺乏是体外无能的重要标志。在加入外源性IL-2时可纠正体外无能细胞的无能状态，表现为增殖，而体内的无能细胞则不能利用IL-2，对IL-2不反应。在体外加入IL-2也只表现为部分逆转失活状态，说明IL-2R信号转导受到影响(42)。
高亲和力的IL-2R由、、链组成，中亲和力的IL-2R由、链组成，IL-2的生长信号主要由这两种IL-2R复合体转导。SusannaGrundstrom等认为链缺如导致的高亲和力受体的丧失，对激活与失活的功能改变作用不大(1)。、链在胞浆区域组成的异二聚体在信号转导调控生物反应中起到重要作用。链在胞浆区与JAK3相联，链的胞浆部分的Tyr338、Tyr392、Tyr510是STAT5的主要结合点。在IL-2结合后，IL-2链又与JAK1结合。这样、链异二聚体使JAK1、JAK3紧密相联，促其交联，并联接激活JAK/STAT通路。但也有人认为JAK1、JAK3功能互相独立，JAK1对JAK3的激活或IL-2刺激引发的细胞生长信号不是必需的。但有一点可以肯定，JAK3的激活在细胞进入有丝分裂的过程中起到重要的作用。SusannaGrundstrom等发现无能细胞对IL-7、IL-15不起反应，而后两者与链相结合发挥作用，说明细胞失活时，IL-2R链缺如受损。虽然JAK3、IL-2R链缺乏时尚能与IL-2R相联，但也可引致STAT5的酪氨酸磷酸化和激活受抑，信号转导减弱，AP-1、NF-K、NF-AT、NF-IL-2等转录分子表达下降(35)、(38)、(40)、(43)、(44)。
KiyoshiMigita等研究发现无能细胞对PMA和Ca2+的刺激能产生正常数量的IL-2，提示无能可能是由于靠近PKC的T细胞信号转导通路有缺陷造成，而远离PKC的通路则是完整的(43)。最近有报道体内失活T细胞中，TCR转导的JNK、ERK途径也受到干扰，这与c-Fos、FosB、JunB的表达减少有关(40)。有人认为JAK3、STAT5的激活也与c-Fos基因的诱导有关（45）。有研究表明IL-10可诱导SOCS（thesuppressorsofcytokine-signaling）的表达，后者是细胞因子信号转导的负调控的一个新家族(46)。这一家族在T细胞失活中的作用尚在进一步研究当中。
4.3.4处女T细胞与记忆T细胞的转化在SAgSEB的刺激作用下，TV表型分化为TM。记忆CD4+V8+T细胞表达CD45RB，缺乏在体外用SAg刺激后产生IL-2的能力。TM细胞共有的特性（包括非SEB引起的）是对再刺激不增殖，不分化淋巴细胞分子，不辅助B细胞(35)。TM细胞不能对SEB再刺激起反应，不是由于不能识别SAg，而是由于TM细胞没有或不完全的信号产生细胞失活。DominiqueSchols认为缺乏B7、B70表达的胸腺上皮细胞因缺乏共刺激信号，而将SAgSEB提呈给胸腺细胞时，或胸腺细胞在成熟阶段受到SEB刺激时而产生天然对SAg再刺激不反应的记忆细胞。未转化为TM的剩余的TV细胞则是对SAg体外再刺激尚存反应的原因(30)。
4.3.5环境因子的变化及对SAg反应细胞的影响Wang,Z.Q.及Pape等认为体外的局部环境中的抑制分子通过阻碍IL-2信号转导的方式来维持SAg诱导的T细胞的无能（47）-（49）。体内无能T细胞扩增的缺陷不能被同一淋巴结内其它T细胞提供的细胞因子所纠正，提示这种形式的耐受不易被打破（50）。
KarpusWJ发现SEB刺激后，Th1细胞诱导出SAg特异性的无反应，Th2细胞的反应却不受阻碍（但其在体外对SEB的再刺激却是失活的），提示SEB诱导CD4+T细胞的选择性变化，Th1细胞产生IL-2、IFN-、IL-12，Th2细胞则产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13（51）。有报道没有Th2细胞因子产生时SEB不能诱导T细胞的耐受（6），但SEB诱导的耐受并不是Th1细胞与Th2细胞的互相转换。DominiqueSchols认为无能细胞对SEB再刺激仍能产生大量GM-CSF、IFN-、IL-10，说明对IL-2、TNF-的产生途径是选择性关闭(30)，O.Williams在重复注射SEA后也发现IL-2、TNF-水平的下降，无能细胞对刺激仍表达较高水平的IL-4mRNA(9)，但却丧失对IL-4的反应能力。IL-1则有恢复其对IL-4反应的作用(52)。
有学者认为SES刺激T细胞产生的IL-10、TGF-和CD4-CD8-T细胞产生的IFN-参与维持T细胞的无能（50）。IFN-γ可加强诱导含氮氧化物合成酶的表达，导致含氮氧化物产生过量，从而阻碍T细胞增殖（53）、（54）。SAg刺激V转基因小鼠时，IL-10与二次刺激可能产生的IL-2成负相关，并对MHC-Ⅱ和共刺激信号的减少有间接作用(55)。TGF-有诱导口服耐受和眼前房的免疫屏障的作用，并可阻碍IL-2基因的表达和细胞周期的发展。
Kawahara认为凋亡小体也可以诱导T细胞无能（56）。另一些人认为无能T细胞可竞争APC和区域生长因子如IL-2或传递抑制信号给APC或附近的反应T细胞，还可通过抑制性细胞因子的分泌等各种方式来抑制细胞调控免疫系统(47)、(48)。
4.4CD8+T细胞与B细胞对SAg反应的影响有研究认为CD8+T细胞虽为MHC-Ⅰ限制性，但仍可识别MHC-ⅡSAg复合体(57)，并在SAg诱导CD4+T细胞无能时，对SAg致敏的靶细胞如APC表现出溶解作用，因而与无能的产生有关(44)。但大多数研究者认为CD8+T细胞与SAg反应性T细胞的无能无关。SEB刺激后，CD8V+T细胞的数量一般回复到未刺激水平(8)、(34)。尽管SEB诱导的CD8+T细胞有调节细胞毒性的能力，也表现出体外对SEB再刺激产生IL-2的能力的下降，但体内再刺激时外周细胞克隆排除、体外再刺激时增殖受抑和IFN-产生受损却只存在于CD4+V+T细胞亚群内。CD8+效应细胞与CD4+V+T细胞在外周和胸腺排除中表现为低敏感性，与SAg反应性CD4+T细胞相比，CD8+T细胞仅是一个可检测到的“旁观者”的弱激活和分化(57)。因此SAg诱导的耐受可看作抗原诱导的外周CD4+T细胞的失活的变化情况（58）。
但CTL（即TcCD8+CD4-CD3+细胞）的反应对于保护非细胞的病毒感染却非常重要。HansAcha-Orbea等发现SAg如病毒MMTV可能产生一种机制逃避CTL的监控，因为与病毒的强烈扩增相比，CTL反应非常弱(58)。CD8+T细胞与提呈SAg的MHC-Ⅱ的亲和力低，抑制性细胞因子阻碍CTL激活及B细胞和T细胞耐受可能与此有关。
学者们认为SAgSEB选择性作用于CD4+T细胞，诱导Th1细胞无能，促使TV转化为TM，TM丧失了辅助B细胞的功能。但SAg不抑制Th2细胞亚群的反应，后者产生IL-2、IL-5、IL-10、IL-13促进体液免疫反应和IgG、IgA、IgE、表型的转变(6)、(9)。IgM的分泌在SEB刺激后既很快开始，并一直持续(55)。这也是SAg诱导的免疫反应的一个有趣的矛盾现象，T细胞免疫无能与体液免疫的激活并存。因此，可以说T细胞的无能的产生与B细胞无关，却影响B细胞的功能。
由上述可见，SAg可能利用多种方式、多种途径来激活T细胞和调控一个庞杂的效应分子反应。SAg调控作用可分为两个水平：细胞水平，T细胞的增殖、排除、无能；分子水平，信号传导通路改变及IL-10、TGF等细胞因子介导的抑制作用(44)。很有可能SAg诱导的免疫变化是各种机制及其他未明机制共同作用的结果。
5问题与展望
至今对SAg的免疫作用调控机制仍有许多不清楚和矛盾的地方(38)。有研究表明即使在共刺激存在时T细胞仍可产生无能。IL-2的产生受抑是否完全由T细胞的无能导致仍不清楚。研究者们加入外源性IL-2，只能部分逆转无能，而加入相当于被APC提呈的SEA刺激所产生的IL-2则反会加重无能的状态（41）。SEB初刺激后的小鼠的细胞对一般抗原和SAg均有减弱的反映，这使得TM无能的假说很难完全解释SEB诱导的无能，针对TCR信号传导通路而提出的诱导模式、选择模式和环境因子学说也存在这一问题（34）。SAg研究的复杂性还在于SAg的剂量、细胞培养条件不同（如体内、体外、新鲜细胞、培养细胞）等可产生不同甚至是相反的结果。
SAg的研究自80年代始至今方兴未艾。SAg的研究不但在免疫基础研究中而且在临床研究及应用中也有重要意义。它是许多感染性休克的病原，可引起大量炎症因子的释放导致器官组织功能受损和功能障碍，可帮助我们理解、阐明感染性休克的病生；它与众多人类自身免疫性疾病如川崎病、类风湿甚至ARDS有关(35)；此外在器官移植的基础研究中SAg诱导的无能也日益受到重视：国内已有利用SAg引起的细胞毒性反应和TNF等肿瘤抑制分子的分泌来提高患者免疫力，杀伤肿瘤细胞(59)、（60）。
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