RNAm6A甲基化修饰修饰无疑是这两年最火热的表观遗传研究。随着CNS顶级期刊的多次报道，m6A也成为很多研究领域的热门方向。
今天小蚂哥就给大家分享一下RNAm6A甲基化修饰在肿瘤研究中的最新进展，希望大家可以蹭上m6A修饰的热度。
RNAm6A甲基化修饰的发生机制
根据中心法则，遗传信息从DNA转录为RNA，RNA翻译为蛋白。基因组DNA和组蛋白上都存在可逆的表观遗传学修饰，这些修饰可以在不改变DNA序列的基础上调控基因的表达，并由此决定细胞的分化和发育情况。实际上，mRNA和其他RNA上也存在类似的调控机制，m6A修饰是在真核细胞信使RNA（mRNA）中大量存在的内部修饰，目前已经证明在组织发育、干细胞自我更新和分化、热休克与DNA损伤反应等过程中发挥着重要作用。那么m6A修饰是如何发生的呢？
图1.m6A修饰发生示意图
m6A甲基转移酶复合体由METTL13、METTL14、WTAP（VIRMA和RBM15可能涉及）组成，相当于甲基化的书写器。去甲基化酶，例如FTO和ALKBH5,相当于甲基化的擦除器。m6A结合蛋白(例如YTHDF1/2/3,YTHDC1/2,IGF2BP1/2/3,METTL3andeIF3)则是m6A的读取器，可以靶向的决定m6A修饰mRNA的命运，例如翻译、稳定性、加工以及运输等。
RNAm6A甲基化调控与肿瘤的发生
m6A修饰失调与癌症的发生、发展和药物应答的关系也十分密切。FTO是最先被发现的去甲基化酶，作为m6A擦除器，对肿瘤起着关键的促进作用，有研究表明FTO表达的增加，使急性髓细胞白血病(AML)细胞存活率、增殖能力提高，促进正常造血干/祖细胞(HSPC)的癌化。而R-2HG可以抑制FTO的功能，在白血病和脑肿瘤中显示出抗癌作用。
图2.FTO与R-2HG对肿瘤细胞增殖的调控
ALKBH5是第二种被发现的m6A去甲基化酶。ALKBH5能提高胶质瘤干细胞样细胞（GSC）的自我更新能力且促进GSC增殖/抑制肿瘤生长。另外，在缺氧环境下，HIF1α和HIF2α促进ALKBH5在缺氧的乳腺癌细胞中表达，ALKBH5高表达可通过促进m6A去甲基化，提高mRNA稳定性和NANOG的表达。
图3，ALKBH5在脑癌和乳腺癌中的作用机理
METTL3被报道在肺腺癌中上调，可以促进肺癌细胞的生长、存活与侵袭。研究表明METTL3不仅仅是m6A甲基转移酶复合体的主要组件之一，也可能作为一个在细胞质m6A阅读器，通过对翻译起始机制的调控，促进靶标mRNA转录本的翻译。METTL3的甲基转移酶催化活性仍然是它促进含m6A的靶标转录本所必需的。因为加强其靶mRNA在细胞质中的翻译，需要在细胞核中添加m6A修饰。
RNAm6A甲基化的检测
既然m6ARNA甲基化在肿瘤发生的过程中如此重要，如何鉴定m6ARNA甲基化修饰位点呢？
对于mRNAm6A甲基化的检测，目前采用甲基化mRNA富集并结合高通量测序（MeRIP-Seq,m6A-specificmethylatedRNAimmunoprecipitationwithnextgenerationsequencing）的方法。MeRIP-Seq的原理是：由于在哺乳动物中mRNA甲基化一般发生在腺嘌呤的第6位氮原子上，所以可通过特异性结合m6A抗体富集高甲基化的mRNA片段，并结合第二代高通量测序，对富集到的mRNA片段进行测序，从而检测全转录组范围内的甲基化位点。
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