UniProt Accession Number of Target Protein: O35714
Alternative Name(s) of Target: AITR; CD357; GITR-D; Glucocorticoid-induced TNFR-related protein; TNFRSF18; Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18Immunogen: This antibody was raised by immunising Wistar rats with the CD25+CD4+ T cell line. Hybridoma cells were generated by fusing spleen cells from the immunized rat with P3X63Ag8.653 myeloma cells, assessed for secreting antibodies capable of neutralizing in vitro CD25+CD4+ T cell-mediated suppression of anti-CD3-stimulated T cell proliferation9, and then cloned. This DTA-1 clone secreted a monoclonal rat immunoglobulin G2a (IgG2a) that showed high neutralizing activity.
Specificity: This antibody is specific for murine GITR, a member of the tumor necrosis factor receptor (TNFR) family that is expressed at low levels on unstimulated T cells, B cells, and macrophages. Upon activation, CD4+ and CD8+ T cells up-regulate GITR expression, whereas immunoregulatory T cells constitutively express high levels of GITR.
Application Notes: This antibody has been used in various FACS analyses for diverse immuno-oncological applications, such as to delineate how membrane-organizing protein moesin controls Treg differentiation and antitumor immunity via TGF-β signaling (Ansa-Addo et al, 2017), to suggest the therapeutic potential of TGF-β-induced Tregs (iTregs) in treating autoimmune gastritis (Nguyen et al, 2014), and to demonstrate that costimulation with the ligand of GITR elicites dose-dependent enrichment for cells of lower TCR affinity in the Treg cell repertoire (Mahmud et al, 2014). This antibody has also been used in Western Blots to elucidate the mechanism of human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) in the development of neoplastic and inflammatory diseases (Satou et al, 2011), and in immunoprecipitation analysis to aid the investigation of the role of GITR in dominant immunological self-tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells (Shimizu et al, 2002). In addition, the anti-tumour effects of this agonistic anti-GITR antibody have been demonstrated in various murine models (Scirka et al, 2017; Coe et al, 2010; Cohen et al. 2010; Hu et al, 2008; Ko et al, 2005).
Antibody first published in:Shimizu Jun et al.Stimulation of CD25+CD4+ regulatory T cells through GITR breaks immunological self-tolerance.Nat Immunol. 2002 Feb;3(2):135-42.PMID:11812990Note on publication:Describe the original generation of this antibody and its subsequent applications in FACS, immunoprecipitation, in vitro and in vivo functional assays to show that GITR plays a key role in dominant immunological self-tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells.
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本品抗高血压的疗效已经在11个对照研究中得到证明,其中共有1679名患者服用本品,471名患者服用安慰剂,488名患者服用其他各类对照药物。轻度和中度原发性高血压患者每天服用本品,一天一次,其收缩压和舒张压的降低有显著统计学意义;临床研究中的抗高血压治疗持续近一年。测定波谷(服药后24小时)和波峰(服药后5-6小时)时的血压,表明其具24小时平稳的降压作用。抗高血压作用与每天正常生理节律相同。在用药间期末血压降低大约相当于服药后5-6小时的70%-80%。首剂用药后3-6周达到最大降压效果。尽管能够显著降低血压,本品对心率并没有显著临床意义的影响。停用氯沙坦后患者没有出现血压骤然反弹。
日服一次本品50-100mg的降压疗效显著强于日服一次卡托普利50-100mg。日服一次本品50mg的降压疗效和日服一次依那普利20mg类似。日服一次本品50-100mg的降压疗效可与日服一次阿替洛尔50-100mg的降压效果相比。老年高血压患者(≥65岁),在12周治疗后,本品50-100mg日服一次的降压效果与非洛地平缓释剂5-10mg相同。
对于男性和女性,年轻(<65岁)和年老(≥65岁)的高血压患者服用本品疗效相同。虽然本品对研究的所有种族都有降压疗效,但象其他作用于肾素-血管紧张素系统的药物一样,黑人高血压患者对氯沙坦单一治疗的平均反应略低于非黑人患者。
当合并用噻嗪类利尿剂时,本品的降压效果略有增加。
因为本品选择性阻断AII受体,预计病人服用本品不会引发咳嗽。对使用ACEI类药物治疗中出现咳嗽病史的高血压患者进行了一个为期8周的对照研究,服用本品或服用没有ACEI类致咳作用的药物(氢氯噻嗪),患者报告咳嗽的发生率近似,显著低于使用ACEI类药物的患者。另外,全面分析16个双盲临床研究的4131名患者,自发报告的咳嗽发生率,服用本品(3.1%)和安慰剂(2.6%)或氢氯噻嗪(4.1%)近似,而服用ACEI类药物咳嗽发生率则有8.8%。
氯沙坦高血压患者生存研究(LIFE研究)是一项大型、多中心、多国家、随机、三盲、活性药物对照的研究,对9193位年龄为55-80岁(平均67岁)、心电图(ECG)确诊左心室肥厚(LVH)的高血压患者进行研究。入选的患者在基线状况时,1195位(13%)有糖尿病;
1326位(14%)有单纯性收缩期高血压;1468位(17%)有冠心病;728位(8%)有脑血管疾病。研究的目的是确定在降血压或超越降血压(测量谷值血压)的益处方面,与阿替洛尔相比,氯沙坦的心血管保护效应。为了达到这个目标,实验设计为2个治疗组的血压控制程度相同。患者随机分组,接受每天一次氯沙坦50mg或阿替洛尔50mg治疗。如果目标血压(<140/90mmHg)未达到,首先可添加氢氯噻嗪(12.5mg)治疗,如需要,氯沙坦或阿替洛尔的剂量可增加至100mg,每天一次。为达到目标血压,必要时可添加其它抗高血压药物进行治疗(如增加氢氯噻嗪的剂量至25mg,或添加其它利尿剂、钙通道阻滞剂、α受体阻滞剂,或中枢作用药物,但不能添加ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或β受体阻滞剂)。
两个治疗组的血压均显著降低到近似水平,并且相似比例患者的血压均降到理想水平。平均随访时间是4.8年。
首要临床终点为心血管患病率和死亡率,其观察指标为心血管死亡、中风和心肌梗死综合发生率的下降。结果显示,与阿替洛尔组相比,氯沙坦组首要综合终点的危险性下降13%(p=0.021)(见图1)。
图1.在氯沙坦和阿替洛尔治疗组,对基线时弗明翰危险因素评分及心电图LVH程度校正后的心血管死亡、中风或心肌梗死的首要综合终点的Kaplan-Meier曲线。
与阿替洛尔组相比,氯沙坦治疗组降低中风的危险性达25%(p=0.001)。这两个组在降低心血管死亡和心肌梗死方面没有显著差别。在降低首要综合终点发生率方面,氯沙坦显示出超越血压控制方面的益处(见下表)。
LIFE研究的其它临床终点:总死亡率、需要住院治疗的心衰或心绞痛,冠脉或周围血管重建手术和心脏骤停复苏。两个治疗组在降低这些临床终点发生率方面没有显著差别。与阿替洛尔组相比,氯沙坦组患者LVH的心电图指标显著降低。
在基线时有糖尿病史(n=1195)或单纯收缩期高血压(ISH)史(n=1326)的亚组患者中,以阿替洛尔作为对照,评价氯沙坦对心血管患病率和死亡率的影响。在降低首要综合临床终点方面,在亚组人群中得到的结果与氯沙坦在整个研究人群中的治疗益处一致:观察到糖尿病患者首要综合终点的危险性降低24%(p=0.03),而对于单纯性收缩期高血压患者,危险性降低25%(p=0.06)。与在整个研究人群中得到的结果一致,降低中风的危险性对于糖尿病患者或单纯性收缩期高血压患者有重要的临床益处。
在这个研究中,氯沙坦能很好耐受,由于不良反应中断试验的发生率显著较低,其耐受性优于阿替洛尔。
RENAAL研究
氯沙坦肾脏保护研究(RENAAL研究)是一项大型、多中心、随机、安慰剂对照、双盲临床研究,全球入组1513位2型糖尿病伴蛋白尿患者(其中751位用氯沙坦治疗),有或无高血压病史。研究目的是确定氯沙坦在降血压和超越降血压的益处方面的肾保护作用。为了取得这个目标,实验设计为两个治疗组均达到相同的血压控制。在常规抗高血压疗法(ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂除外)的基础之上,有蛋白尿,血清肌酐为1.3-3.0mg/dL的患者被随机分配到氯沙坦50mg组,每天一次,根据降压效果可调整氯沙坦剂量,或安慰剂组。
适当时,指导研究者调整研究药物剂量至100mg,每天一次;72%的患者在大部分研究时间内服用氯沙坦的剂量是100mg,每日一次。根据需要,两个研究组均可添加其它抗高血压药:利尿剂、钙通道阻滞剂、α-或β-受体阻滞剂和中枢作用药物。病人随访时间长达4.6年(平均3.4年)。
研究首要终点是血清肌酐浓度的加倍、终末期肾病(需透析或肾移植)或死亡的综合终点。研究结果表明,与安慰剂组(359例)相比,氯沙坦组(327例)降低患者首要综合终点的危险达16.1%(p=0.022)。在下列单独和综合的首要终点方面,氯沙坦组同样显示出危险性的显著下降:血清肌酐浓度加倍的危险下降25.3%(p=0.006);终末期肾病的危险下降28.6%(p=0.002);终末期肾病或死亡的危险下降19.9%(p=0.009);血清肌酐浓度加倍或终末期肾病的危险下降21.0%(p=0.010).两个治疗组中,所有原因引起的死亡率没有显著差异。
研究的次要终点是蛋白尿的变化、肾脏疾病进展速率、心血管疾病的患病率和死亡率的综合终点(包括心衰、心肌梗塞、血管重建和中风引起的住院,不稳定型心绞痛引起的住院或心血管死亡)。结果显示,氯沙坦组患者的蛋白尿水平平均下降34.3%(p<0.001)。在长期的研究中,采用血清肌酐浓度的倒数进行评估,氯沙坦组降低肾功能减退的速率达13.9%(p=0.003)(降低肾功能减退速率的中位数达18.5%,p=0.01)。在心血管疾病患病率和死亡率的综合终点方面,尽管本研究没有足够的效能检验这一综合终点,但是氯沙坦组(247例)和安慰剂组(268例)没有显著差别。
在这个研究中,氯沙坦可以很好耐受。由于不良事件而中止研究的发生率在两组是相似的。向左转|向右转
II 期临床试验:治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的,采用多种形式,包括随机盲法对照临床试验。
III 期临床试验:治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV 期临床实验: 新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应,评价在普通或特殊人群中使用的利益与风险关系一级改进给药剂量等。
生物等效性试验,是指用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
我硕士博士期间都在做临床研究(现在还有2年多毕业),如果想在博士期间或者毕业后到国外(特别是好的团队)继续学习临床研究的话,有什么途径,需要往哪方面努力呢?请各位前辈同道指点!
注:本人本硕博均985院校,导师名气不错,平台还挺好的。不过本人不才,还没有文章产出。参与了两个多中心的临床研究,希望接下来一年可以产出一篇
各位老师好,最近我在做自己临床研究的统计分析部分,其中我想做个logistic回归,我首先将每个定量自变量分别进行回归,得出有意义的几项后(年龄、性别、BMI、总胆固醇、甘油三酯、尿酸、APOE、胰岛素抵抗指数),我再把它们一起做回归,但是其中甘油三酯明明应该是危险因素,我做出来的结果却始终是OR值小于1,想请问下这是怎么回事呢?
结局变量我设置的是(0=正常,1=异常)
以上的自变量中除了性别,其他的都是定量资料,这样可以的么?
我在想是不是应该把每个定量资料都变成定性资料再做一次呢?
多谢各位啦
performance
protocol feasibility
(针对试验方案的可行性调查)和site feasibility
(针对临床研究机构的可行性调查)拟定详细的入组计划,并对试验中可能发生的问题进行预测,同时做出
backup plan
。由于实际工作中,计划很周密但结果依然不尽人意的情况常常出现,因此
backup plan
在某种程度上来说是非常必要的。比如在
site feasibility
时通常会多选择几家研究机构进行拜访,然后将各家机构进行综合比较。其中综合推荐指数较高的直接选取作为研究点,不符合条件的cancel掉,剩下的基本符合条件但综合推荐指数一般的留作备用。
另外,在遇到受试者入组困难时,冷静分析其原因,抓住问题的根源也是解决这一难题的关键。如果经过一番调查,你发现从科室的规模、专家知名度、门诊量、病床数等因素来看,研究基地应当具有一定的入组实力,入组慢的原因主要来源于研究者的积极性不高,这时你就应主要focus在如何更好的与研究者沟通,提高他们招募病人的积极性这方面。可以采取的方法既有正面的鼓励(如在试验经费的预算内适当提高研究费用)也有反面的督促(如采用Newsletter等形式将各家研究机构的入组排名传达给研究者),这就仁者见仁,智者见智了。如果经过调查,你发现研究者对你的试验其实是有较高的热情和积极性的,但是实际的入组病例数还是与计划有较大差距,这时你考虑的重点就应放在如何帮助研究者招募受试者了。较常用的方法是张贴受试者招募广告,但是切记任何受试者招募广告在张贴前都需得到伦理委员会的批准。至于广告的形式,比较传统的做法是将纸质的广告帖在医院的布告栏或其他引人注目的地方,目前更流行的是直接贴在医院的网站上,当然前提是获得院方的准许。此外,如果PI(主要研究者)人缘好或者有一定的号召力的话,找其他相关科室推荐病人也会是一个行之有效的方法。如果各种途径都尝试过,但是入组目标依然无法按计划完成时,还有一招就是立即启动前面提到的留作备用的临床研究机构。
以上提到了遭遇入组困难时值得借鉴的一些方法,但从长远来看,这些方法其实都不够理想。若要从根本上解决中国临床试验受试者招募的难题,应在政府和媒体的层面加强宣传教育,改变大多数人心目中“临床试验就是拿人当小白鼠”的思维模式,提高患者主动参与临床试验的积极性,并在此基础上建立系统、完善的临床试验患者库。
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